生物可吸收支架的利弊之争

沈 雳，葛均波

(复旦大学附属中山医院上海市心血管病研究所，上海 200032)

生物可吸收支架的利弊之争

沈 雳，葛均波

(复旦大学附属中山医院上海市心血管病研究所，上海 200032)

近期，由于美国FDA批准了首个完全生物可降解支架及TCT2016会议上公布了ABSORB II3年的随访结果，关于生物可吸收支架的利弊之争已成为介入心脏病界讨论的热点。本文主要从生物可吸收支架的优势及不足之处进行总结。

生物可吸收支架；经皮冠状动脉介入治疗；裸金属支架；药物洗脱支架；

生物可吸收支架(bioresorbable scaffold，BRS)被认为是继经皮冠状动脉腔内成形术(percutaneous coronary angioplasty，PTCA)、裸金属支架(bare metal stent，BMS)、药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)之后，经皮冠状动脉治疗的第四次革命。BRS旨在短期内为血管提供支撑力，然后完全消失，解除支架对血管的束缚，恢复血管的生理特性。目前，国外BRS的部分产品已上市，如ABSORB、DESolve，国内BRS的研究也方兴未艾，主要有Xinsorb、Firesorb及NeoVas。BRS代表下一代支架的发展方向，与DES相比具有一定的潜在优势，但同时在不断完善的过程中也面临一些挑战。本文主要围绕目前BRS的优缺点进行总结。

1 BRS的优势

1.1 BRS植入后的临床效果 目前研究的临床结果大部分都是BRS降解完成之前得到的，BRS的主要收益来自于BRS完全降解之后，故目前得到的BRS不劣于DES的结果，在完全降解后的收益可能会更大[1，2]。

1.1.1 BRS植入后的主要不良心脏事件(major adverse cardiac events，MACE) 在EVERBIO II研究中随访9个月时，BRS与DES在MACE上没有差异，BRS∶DES=27%∶26%，P= 0.83[3]。ABSORB Cohort A研究中5年临床随访结果表明，6个月到5年内无新发生MACE事件[4]；ABSORB II研究也表明，在MACE方面，BRS不劣于DES。

1.1.2 BRS植入后靶病变失败率及重建率 在ABSORB III研究中，1年靶病变失败率BRS∶DES=7.7%∶6.0%，P= 0.15[5]；靶病变重建率BRS∶DES=3.0%∶2.5%，P= 0.50；在LANCET上的一篇META分析表明，BRS与DES在靶病变失败率、血运重建和死亡率方面相似；BVS 1.1的靶病变血管重建在ABSORB Cohort B中为0.19%[6]，ABSORB II中为1.0%[7]，ABSORB EXTEND中靶病变失败率为4.9%[8]，GHOST-EU中为4.9～5.6%[9]；ABSORB JAPAN试验[10]中，靶病变失败率BVS∶CoCr-EES=4.2%∶3.8%，非劣效性P< 0.0001。

1.1.3 BRS植入后的晚期内腔面积丢失 BRS植入后晚期内腔面积丢失是心血管事件独立的预测因子。在ABSORB JAPAN研究[10]中，在晚期内腔丢失方面BRS∶DES=(0.13±0.30)mm∶(0.12±0.32)mm，非劣效性P< 0.0001；在ABSORB CHINA[11]研究中，内腔丢失BRS∶DES=(0.19±0.38)mm∶(0.13±0.38)mm，非劣效性P< 0.0001；BVS1.0在6个月时为术后即刻内腔面积的85.9%，2年时为90.3%，而BVS1.1在6个月时为97.4%，2年时为104.9%，晚期内腔丢失BVS1.0在6个月时为0.43 mm，BVS1.1在6个月时为0.19 mm，2年时为0.27 mm[12]；在动物实验中[13]，BVS1.1在2年随访时管腔面积丢失方面为(-0.03±0.33)mm，可知在支架完全降解后，内腔面积会增大。

1.1.4 BRS植入后心绞痛发生率 心绞痛影响患者的生活质量和健康花费，因此ABSORB IV[14]是第一个以心绞痛作为2年主要终点事件的临床试验。在心绞痛发生率方面，ABSORB II试验[7]中，BRS∶DES=21.8%∶30.5%，P= 0.04；ABSORB EXTEND和SPIRIT IV研究[14]表明随着时间的发展，BRS比EES有较少的心绞痛(16%:28%，P= 0.001)。关于心绞痛的临床试验结果受患者主观性及敏感性影响较大，因此需要进一步客观指标的临床试验验证。

1.2 BRS改变CABG的适应证 由于BRS植入过程是微创手术且对患者将来可能需要的PCI手术或CABG术无影响，故在病变面临选择时，会优先选择BRS植入而不用担心未来的血管重建。

1.3 预防性PCI术 有假说认为BRS吸收后会留下较厚的纤维状层与较厚的纤维帽相似，起到稳定斑块的作用。BRS植入后完全吸收后会产生平均220 μm对称的新生内膜[15]。ABSORB Cohort B研究中，光学相干断层扫描(OCT)发现虽然在6个月和12个月时新生内膜增生是相似的，但12个月时新生内膜厚度对称性比6个月时要高，这一发现也支持BRS的斑块稳定[16]学说。如果BRS吸收后可稳定斑块的理论被证实，BRS可用于高风险的易损斑块的治疗和预防未来的心血管事件，但目前还缺乏确定性临床试验结果。

1.4 缩短双联抗血小板(双抗)治疗时间 PCI术后延长双抗治疗时间主要是由于金属支架可能导致不良的心血管事件。随着BRS的不断改进，BRS可以提供较好的径向支撑力，并且镁合金支架在4～6个月后消失，从而避免延长双抗时间引起的出血问题。这点对有较高出血风险的患者如老年患者或口服抗凝药的患者至关重要。

1.5 改变支架内再狭窄的治疗原则[17]BRS在完成使命完全降解后，将不会再存在支架内再狭窄的问题，可克服目前对支架内再狭窄病变进行再植入支架同样存在发生晚期不良事件的风险或使用药物球囊增加患者高额经济负担的问题。

1.6 BRS在ACS、分叉及慢性完全闭塞(CTO)中应用 最近有限的数据表明BRS在ACS中应用是安全可行的，有较好的即刻及短期术后结果。BRS被吸收成结缔组织、平滑肌层，可具有稳定薄纤维帽的作用；给予CTO病变的适宜准备，BRS不仅能提供安全可行的治疗方式，而且还表现出良好的中期结果[18]。CTO被开通后准确评估所需支架大小是困难的，根据冠脉造影结果评估CTO所需支架的大小可能被低估，导致晚期支架异位和血栓形成。这些问题都可随着BRS应用而得以解决；BRS在侧支中应用的优势在于不存在永久侧支拘禁和异位，不存在慢性炎症反应，可再次进行血管重建[17]。

1.7 非侵入性检查的可行性 BRS植入后不影响患者进行CT、MRI及怀疑支架内再狭窄时FFRCT的应用。

2 BRS的不足之处

目前BRS的大多数的“弊”来自于材料、技术工艺及术者的操作技术，随着BRS技术的不断进步及术者操作经验的不断提高，这些问题都会被慢慢解决。

2.1 BRS植入后支架内血栓及心肌梗死发生率较高 随着对BRS研究的深入，BRS植入后支架内血栓发生率有增高趋势，因此受到广泛的关注。GHOST-EU研究[19]中，BRS组明确/可能%的支架内血栓发生率30天为1.5%，6个月时为2.1%，其中69.5发生在术后前30天内。LANCET上发表的一项包含ABSORB CHINA、ABSORB JAPAN、ABSORB II、ABSORB III、EVERBIO II、TROFI II的一项荟萃分析[20]表明，与依维莫司药物洗脱支架相比(everolimus-eluting metallic stents，EES)相比，在支架内血栓方面BRS组更高[OR=1.99，95%CI 1.00～3.98，P= 0.05]且与时间有一定关系，术后30天内支架内血栓发生率较高[3.11(1.24～7.82)；P= 0.02]；在BRS-EXAMINATION研究中[21]，确定/可能支架内血栓30天时BVS∶EES=2.1%∶0.3%，P= 0.059，BVS∶ BMS=2.1%∶1.0%，P= 0.324；1年时BVS∶EES=2.4∶1.4%，P= 0.948，BVS∶ BMS=2.4%∶1.1%，P= 0.825，此处的结果虽无统计学意义，但可看出BRS比BMS在支架内血栓发生率方面有增高趋势；在一项包含147项研究的META分析[22]中，BRS支架内血栓发生率显著高于目前的DES，BRS植入后的优势在1年后开始出现，第一年的支架内血栓为1.0%，之后降为0.5%；ABSORB CHINA试验[11]中，在确定/可能支架内血栓方面随访1年时BVS∶EES=0.4%∶0.0%，P= 1.0；ABSORB B组试验[23]中，3年随访中未发现支架内血栓；ABSORB EXTEND 1年支架内血栓发生率为0.8%，3年确定/可能支架内血栓为1.2%；ABSORB II研究中1年支架内血栓发生率为0.9%；AMC注册研究中1年支架内血栓为3.0%；RAI注册研究中1年支架内血栓发生率为1.3%；POLAR ACS研究中1年随访支架内血栓为1.0%；1年PRAGUE19研究中支架内血栓为2.4%[24]；在TCT 2016会议上公布了ABSORB II3年的临床随访结果[25]，在BRS组支架内血栓发生率为3%，而Xience对照组却不存在支架内血栓(P= 0.0331)；但最近最大规模研究的ABSORB III研究、GABI-R研究、REPARA研究、ABSORB FIRST研究及GHOST-EU对比分析中，支架内血栓的发生率并不较高[14]；支架内血栓超过一半[10]是发生在直径<2.5 mm的血管内，且BRS植入时病变选择、准备及后扩张可降低70%[26]的支架内血栓发生率。

2.2 BRS的支架厚度 目前BRS支架主要是由聚合物组成，其中聚乳酸多见。与钴铬合金或不锈钢相比，聚合物的机械性能天生不足，其弹性模量较钴铬合金低66倍，镁合金则较钴铬合金低5倍[1]。弹性模量与径向支撑力密切相关，如聚合物要达到与钴铬合金相同的支撑力，其厚度要分别较后者大。目前BRS厚度约为150～200 μm，而钴铬合金则为80 μm。支架厚度增加，使外径增加，从而使其通过性能降低，严重扭曲、钙化病变则限制了BRS的应用，同时BRS厚度较大与BRS支架内血栓一半以上发生在较小(直径<2.5 mm)血管密切相关。

2.3 生物相容性 聚乳酸具有良好的生物相容性，但降解后的乳酸仍能刺激局部引起血管反应。降解后的聚乳酸片段越大，引起的炎症反应就越强，炎症已证实与再狭窄、支架内血栓有关。未来仍需要寻找一种理想的聚合物，不会引起内膜炎症增生，降解产物对人体无害，从根本上解决支架植入后与血管内皮的排斥反应。

2.4 BRS在X射线下的可视性 聚合物在X射线下不显影，只有存在于支架两端的不透光的铂金显影，导致术者操作定位困难且不易判断支架贴壁情况，以致造成支架贴壁不良，且容易存在金属标记物脱落问题。未来若能在支架丝中加入不透光材料，将会很好解决BRS在血管内可视性的问题。

2.5 BRS易断裂 可降解镁支架因较高的延展性，而具有良好的相容性，支架植入过程中几乎不存在断裂风险。聚乳酸与镁合金的断裂应变量为2%～6%和2%～20%，而相同弹性模量的钴铬合金则为40%[1]。断裂应变量变低，其承受相对应力时越容易断裂。因此，在植入可降解支架前要充分评估斑块性质，操作时需要充分考虑是否需要进行预扩张、切割球囊或经皮腔内斑块旋切术，以减少过度后扩张。在BRS植入过程中，过度后扩张是不推荐的，比植入支架直径大0.25～0.5 mm的球囊直径可以用于后扩张。

2.6 BRS在小血管中应用受限 在ABSORB Cohort B实验[27]中，6个月的随访中，血管直径大于等于或小于2.5 mm的MACE发生率为3%∶7.3%(P= 0.3933)，虽然该结果没有统计学意义，但可以看出在小血管中MACE有增高趋势。在ABSORB III实验[28]中，血管直径≥2.5 mm，靶病变失败率BVS∶EES为7.8%∶6.1%，非劣效性P< 0.007；而当血管直径<2.5 mm时，BVS植入后靶病变失败率则高达19%。从该试验结果可以看出，BRS植入在较小的血管中靶病变失败率及直接内血栓发生率与较大血管直径相比都较高。

2.7 目前BRS应用范围有限 虽然BRS在复杂病变中的应用有报道，但都是样本量较小的试验或病例报告。目前BRS的应用需排除以下病变:①病变长度超过24 mm(直径<2.5 mm或>3.75 mm)；②两个以上靶病变；③左主干病变；④分叉病变(直径>2 mm，侧支直径狭窄≥50%)；⑤开口(LAD、LCX、RCA的3 mm内)；⑥严重扭曲和钙化；⑦血栓病变；⑧完全闭塞病变。

2.8 BRS植入后易引起分支闭塞 目前可降解支架的支架梁较厚，支架/血管比值较大，因此存在分支闭塞的风险。在ABSORB EXTEND试验[29]中，对植入BRS的435个患者(1209个分支病变)及植入依维莫司药物洗脱支架(Xience支架，Abbott，美国)的237个患者(包含682个分支)的回顾性血管造影进行评估，研究表明，植入BRS的患者存在更高分支闭塞发生趋势(BVS 6.0%vsXIENCE 4.1%，P= 0.09)。术后分支闭塞的患者住院期间存在更高的心梗发生率(6.5vs0.5%，P< 0.01)。多变量分析揭示植入BRS支架是术后分支闭塞的独立预测因子(比值比OR:2.1；95%可信区间:1.2～3.7)。分层分析表明，BRS代表更高的术后分支闭塞发生率，而Xience只存在参考血管直径≤0.5 mm的小分支闭塞的风险(10.5%vs3.9%，P= 0.03)。为解决这一问题，应着手研发具有更薄的支架梁、更小的支架表面积、同时保持机械支撑力的BRS。

3 总结

BRS是一项令人鼓舞的革命性技术，尽管目前仍存在不足之处，但我们要用发展的眼光看待初始阶段出现的各种质疑，就如同球囊成形术、BMS、DES的研发过程遇到的困难一样。目前有超过二十多家公司在研发自己的可降解支架，未来的BRS支架梁将会更薄、支撑力将会更强、降解速度将会更快。

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Advantages and disadvantages of bioresorbable scaffold

SHEN LI，GE Jun-bo

(Shanghai Institute of cardiovascular disease，Zhongshan Hospital，Fudan University，Shanghai 200032，China)

GE Jun-bo

Recently，FDA has approved the first bioresorbable scaffold for treatment of coronary artery disease.The leading investigator has also presented the 3-year follow-up results of ABSORB II application at TCT 2016.It has become the hottest topic in interventional cardiology about advantages and disadvantages of bioresorbable stent.This article summarizes the advantages and disadvantages of the stent.

Bioresorbable scaffold； Percutaneous coronary intervention； Bare metal stent； Drug eluting stent.

葛均波，男，博士，教授，中国科学院院士，长江学者，博士生导师。中华医学会心血管病分会主任委员，亚太介入心脏病学会主席，美国心脏病造影和介入学会理事会理事，美国心脏病学会国际顾问。主要研究方向：冠心病的发病机制、早期诊断和治疗方案的优化。

R541.4

A

1672-6170(2017)01-0001-05

2016-11-01)