新生儿及小婴儿维生素K缺乏性出血的预防和管理——欧洲儿科胃肠病肝病和营养学协会意见书简介

李茂军，吴 青，阳 倩，唐彬秩，陈昌辉

(四川省医学科学院·四川省人民医院儿科，四川 成都 610072)

新生儿及小婴儿维生素K缺乏性出血的预防和管理
——欧洲儿科胃肠病肝病和营养学协会意见书简介

李茂军，吴 青，阳 倩，唐彬秩，陈昌辉

(四川省医学科学院·四川省人民医院儿科，四川 成都 610072)

维生素K缺乏多见于新生儿和小婴儿。缺乏维生素K的新生儿和小婴儿存在发生严重出血的风险。适当补充维生素K可以防止维生素K缺乏性出血(Vitamin K deficiency bleeding，VKDB)的发生。目前世界各国预防策略并不统一。2016年欧洲儿科胃肠病肝病和营养学协会(ESPGHAN)发布了预防新生儿VKDB的意见书，讨论了现行预防策略，提出了预防VKDB的建议。

新生儿；婴儿；维生素K缺乏性出血；预防；管理

刚刚出生的新生儿几乎都有维生素K的相对缺乏。新生儿和小婴儿血浆中维生素K浓度生理性低下，将影响维生素K依赖性凝血因子的合成，使其具有发生严重出血(甚至颅内出血)的风险。维生素K缺乏性出血(Vitamin K deficiency bleeding，VKDB)是可预防性疾病，合理预防可减少其发生。2016年欧洲儿科胃肠病肝病和营养学协会(ESPGHAN)基于目前VKDB的防治现状，发布了预防VKDB的意见书(简称意见书)[1]。这篇意见书描述了VKDB的现状和流行病学趋势，讨论了现行预防策略和结局，提出了预防新生儿和小婴儿VKDB的建议。为便于国内同行借鉴和参考，现将意见书内容进行整理和简要介绍。

1 VKDB的历史

1894年Charles首次系统描述了新生儿出血病(hemorrhagic disease of the newborn，HDN)。他描述的50例新生儿出血性疾病，占所有新生儿的0.6%，在生后2～3 d发生，病死率达62%，存活的患儿在5 d内明显好转。这就是目前VKDB分类中的经典型，主要影响皮肤、胃肠道和脑。当时还不能区分由脓毒症导致的弥漫性血管内凝血(DIC)和VKDB。1929年生物化学家Henrik Dam首先阐述HDN的病理生理机制。他在小鸡中发现了维生素K。随后Brinkhous和Dam等证实VKDB患儿缺乏凝血酶原。1937年Waddell等研究显示维生素K能预防HDN。1939年首次人工合成维生素K。1961年美国儿科学会(AAP)营养委员会推荐新生儿生后预防性肌肉注射维生素K 0.5～1 mg或口服维生素K 1～2 mg预防经典型VKDB[2]。2003年AAP认为口服给药的剂量、效果和安全性尚待评估，提出所有新生儿使用单剂维生素K10.5～1 mg肌肉注射预防VKDB[3]。2013年世界卫生组织(WHO)建议所有新生儿生后接受维生素K预防VKDB，足月儿单剂维生素K 1 mg肌肉注射；早产儿0.4 mg/kg肌肉注射，最大不超过1 mg[4]。

2 维生素K的分子结构和代谢

维生素K是一族2-甲基-1，4-萘醌及其衍生物的总称。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白C、S等在维生素K依赖羧化酶催化下，其谷氨酸残基在肝微粒体内羧化为γ-羧基谷氨酸后，具有更多Ca2+结合位点，才转化成具有凝血功能的生物活性凝血因子。当维生素K缺乏时，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体蛋白不能被羧化，只能作为无活性蛋白(维生素K缺乏诱导蛋白，PIVKA)存在，继而导致凝血功能障碍而发生出血。PIVKA-Ⅱ是非活化的凝血酶原前体蛋白，VKDB时血中PIVKA-Ⅱ升高，是VKDB特异、敏感的诊断指标。

维生素 K1由植物和藻类(例如菠菜、甘蓝、卷心菜、生菜、西兰花)合成。维生素K2由细菌(例如肠道细菌)合成，存在于蛋黄、鸡肉、牛肉、发酵的奶酪和蔬菜中。肠道吸收的膳食维生素K，主要是维生素K1，健康成人的吸收效率是80%左右。维生素K的主要循环形式是维生素K1，维生素K2的量很少。维生素K不容易穿过胎盘。母体与胎儿的维生素K平均浓度比值在20∶1～40∶1[5]。胎儿血浆维生素K浓度非常低，使其出生时凝血因子浓度低下。给孕妇补充维生素K1可迅速升高胎儿维生素 K1浓度，但不能提升凝血因子数量[5]。

3 VKDB的分类和流行病学特征

VKDB通常表现为在没有损伤、窒息、感染的情况下其他方面健康的婴儿出现多部位出血。1999年国际血栓和凝血协会儿科和围产委员会根据发病年龄，将VKDB分为早发型(生后～24 h)、经典型(～7 d)和晚发型(～6个月)VKDB；根据病因分为特发性和继发性VKDB。现有资料表明，早发型、经典型和晚发型VKDB的发生率存在明显地域差异。上世纪九十年代，马来西亚的一个单中心流行病学研究发现，在96%为母乳喂养的新生儿中，17%接受了维生素K预防，早发型、经典型、晚发型VKDB发生率分别为1/7000，1/4000和1/8000，相对比例是6∶10∶5[6]。美国报道经典型VKDB的发生率为0.25%～1.7%，在没有给予维生素K预防的母乳喂养儿中，晚发型VKDB发生率为2/10000[7]。英国和德国晚发型VKDB发生率分别为4.4/100000和7.2/100 000[8]。国内缺乏新近的大规模流行病学调查资料。

4 VKDB的高危因素

新生儿早发型VKDB的原因可能是孕妇服用抗癫痫药物(如苯巴比妥、苯妥英纳、卡马西平)等干扰维生素K体内代谢的药物。新生儿经典型VKDB的主要高危因素是由母乳维生素K1水平低下和/或预防使用维生素K不足导致的血浆中维生素K浓度低下。人乳维生素K1浓度明显低于配方奶。生后6个月内，母乳喂养的婴儿平均每日维生素K1摄入量小于1 μg；配方奶喂养的婴儿K1摄入量是母乳喂养婴儿的100倍[9]，超过每日至少5 μg的维生素K1推荐摄入量[10]。研究发现，3～4日龄时，母乳喂养量不足100 ml/kg的新生儿凝血因子Ⅱ、Ⅶ活性降低[11]。上世纪30～60年代，美国VKDB发生率有明显的下降，可能和当时母乳喂养率下降有关。晚发型VKDB的主要危险因素是未恰当使用维生素K预防导致的血浆维生素K水平低下、母乳喂养、肠道吸收功能障碍、胆汁淤积性肝功能失衡[12]。

5 VKDB的诊断

意见书提出，诊断VKDB应当具有凝血酶原时间(PT)≥4倍标准值，并且至少满足下列一项标准:①血小板计数正常或升高，纤维蛋白原水平正常，缺乏纤维蛋白降解产物；②静脉注射维生素K后20～30 min内PT恢复正常，一般情况下不需要补充凝血因子；③PIVKA(通常使用PIVKA-Ⅱ)水平超过正常范围。

6 VKDB的预防

全世界广泛推广2003年AAP提出的策略后，流行病学数据显示肌肉注射维生素K使经典型和晚发型VKDB的发生率降低到0.2/100000以下。需要注意，即使肌肉注射维生素K也不能完全避免VKDB的发生。1992年Golding等发现，流行病学数据提示儿童的某些特定肿瘤可能与肌肉注射维生素K有关[13]。尽管这一结果没有得到证实，在Golding等的研究发表后，口服维生素K在世界范围内得到了更广泛的应用。

足月儿口服维生素K预防VKDB的剂量和用药频率尚不统一，但对早发型和经典型VKDB几乎都具有完全的预防作用。预防性使用1 mg维生素K口服或肌肉注射对改善1～7日龄新生儿PIVKA指标有同样效果[14～16]。与出生时肌肉注射1 mg维生素K1比较，口服维生素K预防晚发型VKDB的发生率更高。为改善晚发型VKDB的预防效果，欧洲部分国家采用多次口服维生素K的预防策略。与肌肉注射比较，口服维生素K可能更简单，容易被许多父母和卫生保健人员接受。然而，不可预知的吸收程度、重复给药的依从性、不同的给药程序和药物种类仍然是口服维生素K预防VKDB时存在的问题。

与肌肉注射维生素K1比较，静脉注射相当剂量维生素K1后，维生素K代谢产物经尿排出更快，提示静脉注射维生素K发挥作用更迅捷，而肌肉注射维生素K发挥作用更持久。静脉注射维生素K预防晚发型VKDB的效果可能不如肌肉注射给药。静脉注射维生素K可能更适合早产儿、患病足月儿和伴有胆汁淤积的婴儿。

7 维生素K制剂的安全性

肌肉注射维生素K同儿童的某些特定肿瘤发生之间的联系没有得到其它大规模流行病学调查的证实，目前大多数人认为两者间的因果关系不确定。儿童的某些特定肿瘤的发生和肌肉注射维生素K的关系需要大样本的随机研究证实。没有资料系统评估肌肉注射维生素K后引起局部感染的可能性。

8 结论

意见书认为:①维生素K血浆浓度生理性低下引起的VKDB是新生儿和小婴儿面临的一个严重风险。②适当补充维生素K可以预防绝大多数VKDB。③肌肉注射是保证给药有效、可靠的首选途径。意见书推荐:①所有新生儿都应接受维生素K预防。②维生素K预防和给药方式应记录在案。③充分告知后，家长仍拒绝维生素K预防，尤其有晚发型VKDB风险时应记录在案。④健康新生儿应接受其中一种预防策略:出生时肌内注射维生素K11 mg；或出生时、生后4～6 d、4～6 W口服维生素K12 mg共3次；或出生时口服维生素K12 mg，以后每周口服K11 mg，直到3个月。⑤口服策略的成功取决于服药的依从性，在不同人群及医疗环境中有差异。如果婴儿服药后1 h内呕吐或返流，重复口服原剂量可能是适当的。⑥口服不适合早产儿和有胆汁淤积或肠吸收障碍或不能口服维生素K、母亲服用影响维生素K代谢药物的足月儿。

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Prevention and management of Vitamin K deficiency bleeding in newborn and young infants—Introduction of the position paper by the ESPGHAN Committee on Nutrition

LI Mao-jun，WU Qing，YANG Qian，TANG Bin-zhi，CHEN Chang-hui

(Department of Pediatrics，Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China)

CHEN Chang-hui

Vitamin K deficiency is common in newborn and young infants.Those infants with Vitamin K deficiency are at risk of developing severe hemorrhages.Vitamin K deficiency bleeding (VKDB) can be largely prevented by adequate vitamin K supplementation.The strategies of routine prophylaxis were not unified in the world.The 2016 ESPGHAN Committee on Nutrition announced a position paper to discuss current prophylaxis practices and to provide recommendations for the prevention of VKDB in healthy term newborns and young infants.

Newborn；infant；Vitamin K deficiency bleeding；Prevention；Management

陈昌辉，男，主任医师，硕士，硕士生导师。中华医学会临床流行病学和循证医学分会委员，中国医师协会新生儿分会委员兼呼吸专业委员会委员。主要研究方向:新生儿临床及研究工作。

R722；R591.49

A

1672-6170(2017)01-0029-03

2016-10-20)