非小细胞肺癌抗血管生成治疗研究现状

代 欣 综述 张大昕 审校

非小细胞肺癌抗血管生成治疗研究现状

代 欣 综述 张大昕 审校

血管生成是指从已有血管网络中生成新生血管的生理过程。在肿瘤微环境中，一个不断增长的肿瘤的动态平衡有利于转向持续促血管生成状态。自人类认识到可以通过抵抗肿瘤血管生成从而抑制肿瘤生长后，抗血管生成药物应运而生并已被应用在多种实体肿瘤中，包括肺癌。本文就肿瘤血管生成以及非小细胞肺癌抗血管生成的研究现状进行综述。

抗血管生成；非小细胞肺癌；血管内皮生长因子；酪氨酸激酶抑制剂

肺癌由于其逐年上升的发病率和居高不下的死亡率成为广大学者关注的重点，其中非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)约占肺癌整体发病数量的80%，因此对NSCLC的治疗是科学家们研究和防治的重点。随着科学的发展，对NSCLC的治疗从传统的手术治疗结合放化疗之外，又出现了许多新兴治疗手段，包括靶向治疗、免疫治疗、生物治疗、基因治疗、抗血管生成治疗等。这其中抗血管生成药物已被应用在多种实体肿瘤中，包括NSCLC[1]。四十年前，人类认识到可以通过抵抗肿瘤血管生成从而抑制肿瘤生长，这个发现在2013年被美国《科学》杂志评为世界十大科技突破。抗血管生成治疗作为一个更具广泛性的疗法为抗肿瘤靶向治疗带来了福音。因此，对于开发研究新型的抗血管生成制剂用于癌症治疗的辅助治疗已经引起了广大学者们广泛的兴趣[2]。针对新老药物的临床试验也在不断刷新着我们对于抗血管生成治疗NSCLC的认知。

1 血管生成相关研究现状

1.1 血管生成概念

血管生成是指从已有血管网络中生成新生血管的生理过程。这对于正常组织的生长发育和损伤的恢复具有重要作用。血管的生成能够为正常生理功能提供营养和氧气[3]。而在肿瘤微环境中，新生血管为肿瘤生长提供了有利条件。一个不断增长的肿瘤的动态平衡有利于转向持续促血管生成状态；没有足够的血液供应，肿瘤的大小将被限制在几毫米直径内[4-5]。自从1971年Folkman[6]第一次提出血管生成这个概念后，我们对于肿瘤生理的认知逐渐深入，明确了血管生成在实体肿瘤的形成和生长中起到重要作用。

1.2 血管生成相关因子

就目前的研究表明，机体对血管生成调控遵循双向调节的普遍规律。血管生成是受血管生成促进因子和血管生成抑制因子共同调节的。血管生成过程受大量信号传导通路所调控。

1.2.1 促血管生成相关因子 促血管生成因子包括VEGF、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和血管生长素等[7]。VEGF家族因其在肿瘤血管生成过程中的主导作用，而被大家广泛认知。VEGF分泌型糖蛋白包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘衍生生长因子[5]。VEGF通过活化VEGF受体(VEGFRs)来激活血管生成活动。配体活化后，VEGFRs产生二聚化，磷酸化，并且下游的信号转导通路进一步被激活。该通路能够维持内皮细胞的存活、增殖和迁移。VEGF还能够行使血管舒张作用，并能够作为血管通透性因子行使作用，这更进一步强调了它在组织炎症过程和肿瘤微环境中的重要作用[8]。VEGFRs在不同组织中有不同的表达水平。例如，VEGFR-1在血管内皮细胞或者其他细胞种类上表达，并能够作为抑制性的血管生成调节因子起作用。VEGFR-2主要表达在内皮细胞上，并且是血管生成过程调节的关键因子。VEGFR-2通过和VEGF-A配体相互作用，成为细胞增殖、迁移和内皮细胞渗透作用的关键因子。VEGFR-3在淋巴脉管系统被发现并主要作用于胚胎的血管重塑和淋巴管的生成过程[9]。PDGF和PDGFR的结合能够激活新生血管上的周细胞，从而促进血管生成。

1.2.2 抑制血管生成相关因子 抑制血管生成的因子包括内皮抑素、恩度及血小板反应蛋白-1等。抑制性血管生成因子讨论最多的是内皮抑素。内皮抑素是在基质蛋白中第一个被发现的内源性的抑制血管生成的因子，由Michael O′Reilly在Folkman实验室首次发现，最初是从鼠中分离出的一种存在于动物体内的天然蛋白。内皮抑素是细胞外基质成分十八胶原蛋白羧基端的一个20 kDa的片段。它作为抑制血管生成的因子之一，具有最为广泛的抗肿瘤谱。它能够靶向12%以上的人类基因组的血管生成调控基因[10]。实验研究发现内皮抑素有强烈的抑制血管生成的作用。

2 NSCLC抗血管生成治疗现状

由于NSCLC约占肺癌的80%，所以针对肺癌的研究则更大部分侧重于针对NSCLC的研究。由于血管生成受多个信号通路及信号分子的调控，抗血管生成治疗则可通过抑制促血管生成因子的表达或者是外源性补充抑制因子等方法改变血管生成促进因子和抑制因子之间的相对平衡来阻断新生血管。针对不同靶点的药物不断问世，并获得了不同程度的疗效。

2.1 抑制促血管生成因子表达

这一类药物依据它们作用的分子机制的不同被分为三类[11]。第一类单克隆抗体主要作用于VEGF、VEGFR或其他在VEGF通路中的重要分子，能够高度特异性结合靶点，通过完全阻碍配体受体结合使目标失活。第二类药物是通过抑制激酶的活性产生一个更为广泛的作用效果。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)能够锚定多种酪氨酸激酶受体并且抑制激酶活性从而抑制下游信号传导。第三类是许多尚在发展研究中的新兴药物，主要是针对能够瓦解新生肿瘤血管受体的作用。

2.1.1 作用于VEGF/VEGFR单克隆抗体 血管内皮生长因子VEGF信号分子是血管生成的重要环节并且经常高表达于各类癌症。在NSCLC中，高表达的VEGF所介导的肿瘤血管生成预后明显较差。所以临床研究的重要方向之一就是抑制VEGF包括VEGF抑制剂和VEGFR抑制剂[12]。目前这两类药物在新辅助治疗中获得了可喜的疗效。目前基于VEGFI/VEGFRI的治疗已经明显延长了部分患者的PFS、OS。其中抗VEGF单克隆抗体的代表药是贝伐单抗(Bevacizumab)。它是一类结合VEGF-A的中和性单克隆抗体。贝伐单抗最初被FDA批准应用于转移性的结直肠癌。在2006年10月它作为第一个血管生成抑制剂批准用于NSCLC的治疗[13]。2007年8月它又被欧洲药监局(EMA)批准应用于联合铂类药物的化疗。直到2014年12月雷莫卢单抗正式批准应用之前，贝伐单抗都是唯一一种批准应用于肺癌治疗的抗血管生成药物。大量二期、三期、四期临床试验表明贝伐单抗联合铂类作为一线治疗副作用较低，主要表现为肺出血，三级以上的副反应出现率也较低。这就说明贝伐单抗联合标准化疗安全性较好，副作用及毒性在可控制的范围内。并且贝伐联合卡铂、紫杉醇也被证实具有明显升高的RR和PFS[14-15]。除贝伐单抗外另一个应用于肺癌的抗血管生成药物就是雷莫卢单抗。同贝伐单抗一样，雷莫卢单抗是一种完全人源化的单克隆抗体。雷莫卢单抗作用于VEGFR-2胞外结构域。2014年FDA批准作为单药应用于晚期胃癌或胃食管交界癌[16]，而后于2014年FDA推荐联合多西他赛应用于以铂类为基础的化疗进行中或失败的转移性NSCLC。三期临床试验表明毒性反应较小，三级副反应主要表现为嗜中性粒细胞减少症、发热、疲劳和高血压。试验证实对于已经接受过系统性化疗的NSCLC患者，使用雷莫卢单抗与多西他赛联合化疗优于单药多西他赛治疗[17]。仍有大量的临床试验正在进行之中，旨在完善雷莫卢单抗的副反应、联合药物及适应症等。芬戈莫德Linifanib(ABT-869)是一种新型有效的ATP竞争性VEGFR/PDGFR抑制剂，作用于KDR、CSF-1R、FLT-1/3和PDGFR-β。在一期研究试验中，证明常规不良反应和其他抗血管生成药物类似，高血压、蛋白尿、疲劳、肌痛、手足皮疹等，但均能通过常规治疗控制[18]。基于单药治疗实验的基础，芬戈莫德联合卡铂和紫杉醇的一期试验也取得了良好的治疗效果[19]。2015年Ramalingam等人发布了二期随机试验结果，比较了不同剂量的芬戈莫德联合铂类和紫杉醇治疗后患者PFS、OS，尽管并没有明显统计学差异，但作为第一个也是最大型的芬戈莫德人体NSCLC安慰剂对照试验，仍为该药的研究进展起到了推动作用[20]。

另一个值得一提的药物是阿柏西普(Aflibercept)，阿柏西普是由人VEGFR-1、VEGFR-2和一部分人免疫球蛋白组成的融合蛋白。该融合蛋白作为可溶性诱饵受体能够防VEGF结合其内源性受体。2012年8月FDA批准该药联合化疗用于治疗的转移性结肠、直肠癌[21]，并在肺癌模型中积极研究。二期三期实验分别研究了阿柏西普单药或联合其他药物对肺癌的治疗作用，均得到了不同程度的疗效[22-23]，进一步的试验结果仍在进行。

VEGFI/VEGFRI还包括嵌合型VEGF/PIGF中和受体Aflibercept(Zaltrap)以及VEGFR TKI：Sorafenib(Nexavar)、Sunitinib(Sutent)、Pazopanib(Votrient)、Vatalanib、Cediranib、Axitinib等。尽管这类药物均能在不同程度上延长患者的生存期，但是却存在明显的药物抵抗。

2.1.2 Tyrosine kinase inhibitors Tyrosine kinase inhibitors(TKIs)酪氨酸激酶抑制剂通常针对信号通路中多个靶点，能够同时影响多个肿瘤血管生成通路，所以相对于单一靶点的VEGFI而言TKIs可能更具有优势[24]。其中研究较多的包括索拉非尼Sorafenib、舒尼替尼Sunitinib、尼达尼布Nintedanib等。索拉非尼是一个多靶点TKI，靶点包括VEGFR-2、VEGFR-3、RAF、RET、PDGF、Receptor beta(PDGFR-β)、FLT-3和c-KIT。在2005年12月被FDA正式批准应用于晚期肾细胞癌的治疗。2007年11月又被批准应用于不可切除的肝细胞癌，2013年11月推荐应用于局部复发或者转移性进展期对放射性碘剂治疗耐受的分化型甲状腺癌。一期二期实验证实支持索拉菲尼对于晚期NSCLC的治疗作用[25]，令人遗憾的是三期实验结果并不令人满意，但却明确了在EGFR突变患者中索拉菲尼的治疗作用。舒尼替尼是另一个多靶点的TKI药物，能够抑制VEGFR-2、PDGFR-β、CSF1R、FLT-3、RET、CKIT和FGF受体(FGFR)。2006年1月，舒尼替尼被FDA批准应用于晚期肾细胞癌和不耐受甲磺酸伊马替尼的胃肠道间质肿瘤或胃肠道间质肿瘤疾病进展后。2011年5月舒尼替尼推荐应用于进展高分化不能切除的局部晚期或者转移性的胰腺神经内分泌肿瘤。有关舒尼替尼单药治疗NSCLC疗效的二期临床试验已证实[26]，舒尼替尼联合其他药物治疗NSCLC试验也均在研究之中。但联合用药的毒性及最佳配伍方案仍需大量的试验支持。尼达尼布是有效的三重血管激酶受体抑制剂，其靶向VEGFR-1，-2和-3，PDGFR-α/β和FGFR-1，-2和-3，Src家族和FLT-3。尼达尼布被FDA授予突破性治疗药物并在2014年10月被批准用于治疗特发性肺部纤维化。尼达尼布于2014年11月被EMA批准与多西紫杉醇联合使用一线化疗治疗失败的晚期或复发性NSCLC患者。

2.1.3 直接干扰肿瘤血管生成药物 Sherwood等提出肿瘤生长需要血管网络的启动和重塑，这个过程可以通过抗肿瘤药物治疗干扰[5]。肿瘤内已存在的血管网络也含有异常的内皮血管系统，更增加了抗血管药物治疗的可能性。血管破坏剂(Vascular disrupting agent，VDA)具有改变肿瘤内皮细胞微环境的能力并诱导其凋亡，导致不可逆的血管塌陷和肿瘤血流量的降低。许多VDA都是针对肺癌治疗的药物。奥拉布林Ombrabulin(Sanofi-Aventis)是考布他汀(Combretastatin A-4)的类似物，当与细胞毒性药物组合时显示出协同活性[27]。Ⅱ期随机DISRUPT试验评估了紫杉烷-铂方案联合奥拉布林与单纯化疗作为一线治疗晚期NSCLC的疗效。该研究并没有PFS显著的改善[28]。Vadimezan，一种黄酮-8-乙酸类似物，最初在Ⅱ期试验中患者获益[29]；然而Ⅲ期随机ATTRACT-1试验未能证明对OS的明显延长。对该药的研究由于阴性结果而在2010年被终止[30]。其他VDA药物，如plinabulin和ABT-751，联合化疗的治疗结果在一期试验中均显示出较为一般的抗肿瘤活性[31]。

2.2 外源性补充抑制因子

针对外源性补充抑制因子，经过三十年的探索，已有几十种新生血管抑制药物进入临床研究，这其中最引人注目的便是内皮抑素。内皮抑素具有强大的抑制血管生成的作用。经过一系列研究发现可溶性内皮抑素较非可溶性更具有抗肿瘤活性[32]，所以新一代药物恩度应运而生，它属于来源于大肠杆菌的一种重组人血管内皮抑制素，在中国2005年9月由FDA正式批准应用于NSCLC。恩度疗效显著，且对人体的毒副作用非常小，即便是长期使用也不易出现耐受。恩度与化疗联合治疗NSCLC已被收入NCCN的NSCLC临床实践指南(中国版)。恩度无论是单药或者是联合放化疗包括胸腔灌注均能够不同程度控制NSCLC进展。中国专家针对恩度也进行了大量的临床试验，但在临床实践中，如何确定恩度与化疗药物的最佳用药次序，选择何种化疗方案，从而发挥恩度抗血管生成治疗的最大潜力仍需更多的临床试验。

2.3 其他

比较特别的一个二线试验性的免疫治疗药物巴维昔单抗自发现以来备受人们关注。巴维昔单抗是一个能够结合磷脂酰丝氨酸膜的新型单克隆抗体[33]。优先照射肿瘤血管内皮细胞表面的磷脂酰丝氨酸能够使肿瘤血管系统高度特异性结合巴维昔单抗。肿瘤血管内皮细胞表面的磷脂酰丝氨酸提前暴露使肿瘤血管系统高度特异性靶向。大量的研究显示巴维昔单抗联合化疗能够改善肺癌预后[34]，2013年5月获得FDA快速通道资格。相信巴维昔单抗巨大的抗肿瘤效应和目前积极乐观的试验结果会使其快速问世。

3 小结与展望

血管生成抑制剂是最早治疗NSCLC的治疗模式之一。尽管人类对抗血管生成治疗的探索遇到许多障碍，但令人欣喜的是近期研究依然证实了许多新药的疗效，例如最近在欧洲批准应用的Ramucirumab和Nintedanib。虽然靶向血管生成治疗癌症是有理论依据的，但是在血管生成过程中的潜在信号通路冗余和肿瘤的高度异质性可能阻碍了抗血管生成治疗的临床疗效[35]。此外，抗血管生成治疗的分子基础也需要更好的剖析以预测临床获益和不良反应[36]，尽管我们仍面临着许多挑战，但对肿瘤生物学的不断深入的理解和认知将会促进抗血管生成治疗的发展，终能够为肺癌病人的治疗带去福音。

1 Rogosin S，Sandler AB.Beyond bevacizumab：antiangiogenic agents[J].Clin Lung Cancer，2012，13(5)：326-333.

2 Jayson GC，Kerbel R，Ellis LM，et al.Antiangiogenic therapy in oncology：current status and future directions[J].Lancet，2016，388(10043)：518-529.

3 Chen Y，Li X，Yang H，et al.Expression of basic fibroblast growth factor，CD31，and α-smooth muscle actin and esophageal cancer recurrence after definitive chemoradiation[J].Tumor Biol，2014，35(7)：7275-7282.

4 Braghiroli MI，Sabbaga J，Hoff PM.Bevacizumab：overview of the literature[J].Expert Rev Anticancer Ther，2012，12(5)：567-580.

5 Folkman J，Klagsbrun M.A family of angiogenic peptides[J].Nature，1987，329(6141)：671-672.

6 Folkman J.Tumor angiogenesis：therapeutic implications[J].N Engl J Med，1971，285(21)：1182-1186.

7 Alvarez RH，Kantarjian HM，Cortes JE.Biology of platelet-derived growth factor and its involvement in disease.[J].Mayo Clin Pro，2006，81(9)：1241-1257.

8 Ferrara N，Gerber HP，LeCouter J.The biology of VEGF and its receptors[J].Nat Med，2003，9(6)：669-676.

9 Ellis LM，Hicklin DJ.VEGF-targeted therapy：mechanisms of anti-tumour activity[J].Nat Rev Cancer，2008，8(8)：579-591.

10 Abdollahi A，Hahnfeldt P，Maercker C，et al.Endostatin's antiangiogenic signaling network[J].Mol Cell，2004，13(5)：649-663.

11 Ballas MS，Chachoua A.Rationale for targeting VEGF，FGF，and PDGF for the treatment of NSCLC[J].Oncotargets Ther，2011，4(1)：43-58.

12 Ebos JML，Kerbel RS.Antiangiogenic therapy：impact on invasion，disease progression，and metastasis[J].Nat Rev Clin Oncol，2011，8(4)：210-221.

13 Li J，Dai CH，Chen P，et al.Survival and prognostic factors in small cell lung cancer[J].Med Oncol，2010，27(1)：73-81.

14 Niho S，Kunitoh H，Nokihara H，et al.Randomized phase II study of first-line carboplatin-paclitaxel with or without bevacizumab in Japanese patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer.[J].Lung Cancer，2012，76(3)：362.

15 Zhou C，Wu YL，Chen G，et al.BEYOND：A randomized，double-Blind，placebo-controlled，multicenter，phase III study of first-line carboplatin/paclitaxel plus bevacizumab or placebo in chinese patients with advanced or recurrent nonsquamous non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2015，33(19)：2197.

16 Poole RM，Vaidya A.Ramucirumab：first global approval[J].Drugs，2014，74(9)：1047-1058.

17 Garon EB，Ciuleanu TE，Arrieta O，et al.Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy(REVEL)：a multicentre，double-blind，randomised phase 3 trial[J].Lancet，2014，384(9944)：665-673.

18 Asahina H，Tamura Y，Nokihara H，et al.An open-label，phase 1 study evaluating safety，tolerability，and pharmacokinetics of linifanib(ABT-869)in Japanese patients with solid tumors[J].Cancer Chemoth Pharm，2012，69(6)：1477-1486.

19 Horinouchi H，Yamamoto N，Nokihara H，et al.A phase 1 study of linifanib in combination with carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of Japanese patients with advanced or metastatic non-small cell lung cancer(NSCLC)[J].Cancer Chemoth Pharm，2014，74(1)：37-43.

20 Ramalingam SS，Shtivelband M，Soo RA，et al.Randomized Phase II study of carboplatin and paclitaxel with either linifanib or placebo for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2015，33(5)：433-441.

21 Van C E，Tabernero J，Lakomy R，et al.Addition of aflibercept to fluorouracil，leucovorin，and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen[J].J Clin Oncol，2012，30(28)：3499-3506.

22 Chen H，Modiano MR，Neal JW，et al.A phase II multicentre study of ziv-aflibercept in combination with cisplatin and pemetrexed in patients with previously untreated advanced/metastatic non-squamous non-small cell lung cancer[J].Brit J Cancer，2014，110(3)：602-608.

23 Ramlau R，Gorbunova V，Ciuleanu TE，et al.Aflibercept and docetaxel versus docetaxel alone after platinum failure in patients with advanced or metastatic non-small-cell lung cancer：A randomized，controlled phase III trial[J].J Clin Oncol，2012，30(29)：3640-3647.

24 Bottsford-Miller JN，Coleman RL，Sood AK.Resistance and escape from antiangiogenesis therapy：clinical implications and future strategies[J].J Clin Oncol，2012，30(32)：4026-4034.

25 Spigel DR，Greco FA，Shipley DL，et al.Randomized，double-blind，placebo-controlled，phase II trial of sorafenib and erlotinib or erlotinib alone in previously treated advanced non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2011，29(18)：2582-2589.

26 Novello S，Scagliotti GV，Rosell R，et al.Novello S，Scagliotti G V，Rosell R，et al.Phase II study of continuous daily sunitinib dosing in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer，2009，101(9)：1543-1548.

27 Morinaga Y，Suga Y，Ehara S，et al.Combination effect of AC‐7700，a novel combretastatin A-4 derivative，and cisplatin against murine and human tumors in vivo[J].Cancer Sci，2003，94(2)：200-204.

28 Von PJ，Gorbounova V，Reck M，et al.DISRUPT：A randomised phase 2 trial of ombrabulin(AVE8062)plus a taxane-platinum regimen as first-line therapy for metastatic non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer，2014，85(2)：224-229.

29 McKeage MJ，Pawel JV，Reck M，et al.Randomised phase II study of ASA404 combined with carboplatin and paclitaxel in previously untreated advanced non-small cell lung cancer[J].Brit J Cancer，2008，99(12)：2006-2012.

30 Lara PN，Douillard JY，Nakagawa K，et al.Randomized phase III placebo-controlled trial of carboplatin and paclitaxel with or without the vascular disrupting agent vadimezan(ASA404)in advanced non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2011，29(22)：2965-2971.

31 Ma T，Fuld AD，Rigas JR，et al.A phase I trial and in vitro studies combining ABT-751 with carboplatin in previously treated non-small cell lung cancer patients[J].Chemotherapy，2012，58(4)：321-329.

32 Folkman J.Antiangiogenesis in cancer therapy-endostatin and its mechanisms of action[J].Exp Cell Res，2006，312(5)：594-607.

33 DeRose P，Thorpe PE，Gerber DE.Development of bavituximab，a vascular targeting agent with immune-modulating properties，for lung cancer treatment[J].Immunotherapy，2011，3(8)：933-44.

34 Digumarti R，Bapsy PP，Suresh AV，et al.Bavituximab plus paclitaxel and carboplatin for the treatment of advanced non-small-cell lung cancer[J].Lung Cancer，2014，86(2)：231-236.

35 Damaraju VL，Kuzma M，Mowles D，et al.Interactions of multitargeted kinase inhibitors and nucleoside drugs：Achilles heel of combination therapy?[J].Mol Cancer Ther，2015，14(1)：236-245.

36 Moserle L，Jiménez-Valerio G，Casanovas O.Antiangiogenic therapies：going beyond their limits[J].Cancer Discov，2014，4(1)：31-41.

Currentstatusofanti-angiogenesistherapyfornon-smallcelllungcancer

DAIXin，ZHANGDaxin

Department of Oncology，First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin，150001，China.

Angiogenesis is the physiological process of generating new blood vessels from existing networks.In the tumor microenvironment，the dynamic balance of a growing tumor facilitates the transition to persistent angiogenesis.Antiangiogenic drugs have been used in a variety of solid tumors，including lung cancers，by resisting tumor angiogenesis and inhibiting tumor growth，since human recognized its ability.In this paper，recent research status of tumor angiogenesis and non-small cell lung cancer anti-angiogenesis are reviewed in details.

Anti-angiogenesis；Non-small cell lung cancer；VEGF；TKI

哈尔滨医科大学附属第一医院肿瘤科(哈尔滨 150001)

代欣，女，(1991-)，硕士研究生，从事临床肿瘤放化疗的研究。

张大昕，E-mail：daxinmay@139.com

R734.2

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.05.017

(收稿：2017-02-06)