原发性肺黏液腺癌的研究进展

黄承路 韩少辉 徐苏琴 综述 赵俊刚 审校

原发性肺黏液腺癌的研究进展

黄承路1韩少辉1徐苏琴2综述 赵俊刚1审校

原发性肺黏液腺癌多发生于成年男性，是发病率低的肺腺癌的一种亚型，因其无明显临床特异性，容易造成误诊，给患者造成不良的预后，因此我们需要进一步了解该种疾病并通过多种手段早期确诊。手术治疗仍然是该病的首选方式，不仅可以切除病灶还可以进一步病理确诊、基因检测、肿瘤分期及预后判定，以及为后续化疗做准备。最近几年，随着基因技术的不断发展与创新，发现该疾病的发生与KRAS基因突变、ALK基因重排以及其相关信号通路有关。相关基因突变和信号通路可成为治疗该病的靶点，这为新的靶向药物的研制提供了多种思路。但是仍然有许多问题需要进一步研究，包括原发性肺黏液腺癌的标准化疗方案、靶向药物的耐药问题以及新的KRAS抑制剂的研制。本文从原发性肺黏液腺癌的定义和发病机制、诊断以及最新的一些治疗手段研究进行综述。

原发性肺黏液腺癌；EGFR；ALK；KRAS；靶向治疗

原发性肺黏液腺癌(Primary pulmonary mucinous adenocarcinoma，PPMA)是非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)中肺腺癌的一类亚型，发病率低，其代表了所有分泌黏液肺腺癌的亚型，包括原位型黏液腺癌(Mucinous adenocarcinoma in situ，m-AIS)、微浸润型黏液腺癌(Mucinous minimally invasive adenocarcinoma，m-MIA)、浸润型黏液腺癌(Invasive mucinous adenocarcinoma，IMA)、实体为主伴黏液分泌型腺癌(Solid predominant with mucin production，SA)以及胶样癌(Colloid carcinoma)。因其无明显特异性，早期容易误诊为结核、肺炎及其它肺内疾病，造成病程的拖延，甚至转移而预后差。所以早期诊断该病是非常必要的。随着基因技术的发展，国内外对这一亚型的肺腺癌有了很多新观点、新成果。因此，本文从PPMA的定义和发病机制、诊断以及最新的一些治疗手段等研究作一综述。

1 PPMA的定义和发病机制

1981年世卫组织(WHO)将肺腺癌分为腺泡性腺癌、乳头状腺癌、细支气管肺泡癌和实性腺癌伴黏液形成四类，没有黏液性腺癌的分类。而1989年，Kish等[1]报道了5例具有印戒细胞特征的肺黏液性腺癌，首次提出了PPMA的概念。后面的文献PPMA多以胶样癌和黏液型细支气管肺泡癌报道。由于概念没有完全统一，所以报道的可能不是同一种亚型，其预后有所差异。1992年Moran等描述了细支气管肺泡癌的两种亚型：一是肺的黏液性囊腺癌，另一个叫肺的黏液腺癌(所谓胶样癌)。其中后者的病灶多为外周型，细胞恶性度低，癌细胞内外可见大量黏液分泌，细胞外常有大大小小的“黏液湖”，这些紧密聚集成圆形、椭圆形或条索状团的癌细胞漂浮在黏液湖中，又叫肺原发性胶样腺癌(Colloid adenocarcinoma)。2004年WHO[2]将印戒细胞癌、黏液(胶样)腺癌、黏液性囊腺癌作为肺腺癌的变异亚型。2011年2月国际肺癌研究学会等多学科联合发表肺腺癌的新分类中，对肺腺癌的分类做了重大改进，其中含黏液的腺癌分为原位型黏液腺癌、微浸润型黏液腺癌、浸润型黏液腺癌、实体为主伴黏液分泌型腺癌、胶样癌[3]。2015年WHO借鉴了2011年多学科联合发表肺腺癌的新分类，取消了透明细胞癌、印戒细胞癌，不用黏液型囊腺癌的名称而将其归入胶样癌[4]。随着精准医学的发展，对于PPMA的理解还在不断地深化中。

肺黏液腺癌的发病机制目前不是十分清楚。但近年来大量报道了KRAS基因突变与肺黏液腺癌有密切的关系，甚至发现了HER2基因的突变[5]。在KRAS突变的IMA中，相较于混合型黏液腺癌或者非黏液型腺癌，KRAS突变更常见于纯净的黏液型腺癌。IMA与KRAS的点突变有关，即与碱基(G-A)突变关系更大，而与碱基(G-T或G-C)突变关系不大。研究证实了细胞外黏蛋白以及肺腺癌中黏蛋白的组织学模式与KRAS突变有密切关联，IMA较其他子亚型KRAS突变更常见，而印戒细胞癌与EGFR、KRAS突变、细胞外黏蛋白关系不大，主要与ALK重排有关[6]。同时，NKX2-1(也叫TTF-1)是特异性的肿瘤抑制基因，其可以抑制KRAS突变，它的表达减少或缺失与IMA的发生有关[7-8]。还有学者在KRAS突变阴性的黏液型肺癌患者中通过基因分析发现了许多潜在的靶向基因融合和突变，包括融合基因CD74-NRG1、VAMP2-NRG1、TRIM4-BRAF、TPM3-NTRK1和EML4-ALK，以及突变基因ERBB2，BRAF和PIK3CA，而TP53突变是少见的[9]。这丰富了KRAS突变阴性的肺黏液型腺癌的靶向治疗思路。Guo等[10]报道了分子信号和基因调控网络导致IMA，信号基因包括转录因子FOXA3，SPDEF，HNF4A，黏蛋白基因MUC5AC，MUC5B，MUC3以及一个抑制免疫的控制位点VTCN1/B7-H4。基因FOXA3或者SPDEF的诱导连同突变的KRAS足以使肺上皮细胞发展成恶性的黏液性肺肿瘤。在人类KRAS突变的黏液性肺癌中，FOXA3和SPDEF诱导MUC5AC和MUC5B，而HNF4A诱导MUC3的表达。ChIP-seq(结合位点分析法与第二代测序技术)联合CRISPR/Cas9技术发现，黏蛋白基因MUC5AC，MUC5B的上游增强区域被SPDEF基因所限制，这是黏蛋白基因表达所必须的。另外，ALK重排也与PPMA有关，在由黏蛋白生成亚型的实体瘤中，ALK重排显著增加。Qu等报道[11]，ALK重排的患者占所选研究的PPMA患者的34.2%，而一般ALK重排占NSCLC患者的3%～8%，而在肺腺癌中占到13%。这说明了在PPMA患者中，ALK重排现象更常见。另外他们的试验显示出在更年轻、非吸烟、晚期的以及淋巴结转移的PPMA患者中ALK重排更常见。然而在PPMA中，EGFR突变的发生率很低，这意味着患者对EGFR-TKI反应性差，其预后可能不好[12]。因此ALK重排及KRAS突变在PPMA患者中出现的频率明显高于其他亚型的NSCLC患者。但是ALK重排与KRAS突变是相互排斥的，ALK重排和EGFR突变也很少同时存在[13]。

2 PPMA的诊断

该肿瘤多发生于成年男性，年龄为40～68岁，有咳嗽、咳痰、咯血、胸闷、胸痛、气短等症状，由于PPMA的癌细胞可以产生黏液，其临床表现可为长期反复咳白色黏液痰，此症状可以是其唯一的表现。PPMA的某些亚型恶性度较普通的腺癌低，如胶样癌，可表现为完全无症状而于体检时发现。由于PPMA临床特征无特异性，多因误诊为肺结核、肺炎及其他肺内疾病，治疗无好转而怀疑为恶性肿瘤，可经皮肺穿刺活检或术后病理活检确诊。PPMA以周围型居多，肺CT是目前常用诊断该疾病的方式之一，患者CT影像表现有一定特异性，可表现为软组织密度磨玻璃结节或不规则团块影，伴毛刺征或分叶征[14]。也有报道提出，肺黏液腺癌在下肺叶的发生率较高，特别是KRAS基因突变的患者[15]，而有ALK重排的患者，肿瘤多发生于上肺叶，且多见于晚期(Ⅲ～Ⅳ期)、非吸烟患者。PPMA诊断主要经病理明确。痰脱落细胞学检查、气管镜检查取活检和经皮肺穿刺活检都是重要的检查手段。但黏液腺癌一般多见于消化道，且可转移到肺部，所以在诊断时应注意有无消化道肿瘤，结合患者临床表现和腹部CT，胃镜、肠镜排除是否有胃肠道肿瘤。PPMA血清肿瘤标志物中CEA、CA125可升高。为更好确诊黏液腺癌的原发部位，在行病理活检时，同时行免疫组化。原发性肺黏液腺癌病理免疫组化CK7、CK20、15%TTF-1阳性、8% Napsin A阳性，MUC2阴性，胃肠转移性黏液性腺癌病理免疫组化CK20、Napsin A阴性[16]。

3 PPMA的治疗

3.1 手术治疗

是目前主要的治疗方式，随着电视辅助胸腔镜手术(Video-assisted thoracic surgery，VATS)逐渐成熟，其术中出血少，术后并发症少，创伤小，带管时间短等优点得到胸外科医生的普遍认可，PPMA大多为周围型肺癌，VATS可作为PPMA外科治疗的首选方式，特别适合早期病例。肺癌根治术的标准术式是肺叶切除+系统淋巴结清扫，系统淋巴结包括纵膈淋巴结和肺门淋巴结，纵膈淋巴结在左胸至少清扫到第5、6、7、8、9五组，在右胸至少清扫到2、3、4、8、9五组。早期PPMA患者肺叶切除+纵膈淋巴结清扫，可获得良好效果，预后好。晚期PPMA易出现肺内、骨、脑、肝、肾上腺转移，可行VATS姑息性治疗即肺楔形切除术，不仅可切除原发病灶还可活检确定病理分型，为以后的化疗制定方案。

3.2 术后辅助化疗

NSCLC的术后化疗需根据手术及病理分期，以往的研究已经证实ⅠA期的NSCLC术后辅助化疗对患者的生存期无影响，Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者术后行辅助化疗可明显改善生存。ⅠB期患者具有低分化癌、楔形切除、肿瘤靠近切缘、非完全性切除、浸润血管等危险因素，建议术后化疗。该理论同样适用于PPMA，而胶样癌分化程度高、恶性度低，主要手术治疗，术后可以不加化疗，其预后较好。因为缺少大数据的研究，目前还没有专门针对PPMA的化疗标准，一般认为与普通肺腺癌一样，可在铂类基础上联合其他药物的化疗，有报道方案如丝裂霉素+长春新碱+顺铂(MVP)、长春瑞滨+顺铂(NP)[17]。

3.3 基因靶向药物治疗

根据基因突变情况可考虑靶向药物治疗，分子靶向治疗能够延长肺癌患者的生存期并提高生活质量，这主要取决于癌细胞表达的特殊靶向蛋白。此治疗方式有很小的副作用，比传统的化疗和放疗有明显的优势，但也存在一些问题。肺腺癌的前瞻性试验表明PPMA较非PPMA对于EGFR-TKI治疗反应更差。在NSCLC中，经常会发现EGFR、KRAS基因突变及ALK基因重排现象，这其中EGFR突变的临床治疗应用取得了较大的成功。EGFR突变意味着酪氨酸激酶抑制剂TKI治疗有效。而KRAS是EGFR下游的一个靶点，这两个基因的突变是相互排斥的，KRAS突变说明EGFR-TKI治疗EGFR突变的患者反应性差、耐药。SA比其他子亚型有更高的ALK重排率，有浸润性的临床特征及不好的预后[18]，但是SA的ALK重排率高，可以受益于ALK抑制剂克唑替尼的治疗，从而延长生存期、提高生活质量。KRAS突变的患者对EGFR-TKI治疗效果不佳，这也说明为何IMA的EGFR-TKI治疗效果不好。Meng等[19]在分析了6939例NSCLC的KRAS突变和生存率的关系后发现有KRAS突变的早、中期肺腺癌患者的总体生存率显著降低。故KRAS突变被认为是NSCLC预后的不良因素。但最近有学者提出，可将突变的KRAS作为靶向治疗的靶点。可以直接抑制KRAS，比如Ostrem等[20]指出KRAS G12C突变体在与GTP结合后才能使KRAS突变处于活性状态，他们找到了一个抑制剂，这个抑制剂能够促使KRAS G12C突变体和GDP结合，抑制其与GTP结合，这样便抑制了KRAS。还有一种是通过抑制KRAS下游的信号通路，KRAS活化后可以导致下游多个信号通路激活，目前研究较多的与肿瘤发展最密切的通路一个叫MAPK通路(Raf-MEK-ERK)，一个叫PI3K通路(PI3K/Akt/mTOR)。抑制一条通路不能有效抑制信号转导，它会使另一条通路激活，甚至代偿，Dogan等[21]研究证明了抑制MEK/mTOR，细胞增殖标记蛋白表达明显下降，说明联合靶向MEK和PI3K/Akt/mTOR比单剂单独针对一个信号通路更好，即同时抑制MAPK与PI3K通路是治疗KRAS突变的NSCLC的更好选择[22]。司美替尼(AZD6244)是一种ATP非竞争性的高选择性的MEK1抑制剂，它能有效抑制MAPK通路；BYL719是高活性、高选择性PI3K抑制剂，能抑制PI3K通路，BYL719能够提高司美替尼治疗KRAS突变的NSCLC的疗效[23]。可见，在将来KRAS突变不再是预后不良的指标，也有望成为靶向治疗的重要靶点，病人将得到高效、特异、副作用小的治疗。目前针对KRAS突变研发高效靶向药物是肺癌治疗的活跃领域。PPMA的KRAS突变率高，所以对KRAS突变靶向治疗的研究意义重大。Hurbin等[24]在试验中证实黏液性肿瘤过多的表达IGF1R和KRAS突变，而非黏液性肿瘤会更多表达EGFR和TTF-1，更容易表现出EGFR突变。黏液性肿瘤与非黏液性肿瘤对于EGFR-TKIs治疗的反应是不同的，黏液性肿瘤对于EGFR-TKI治疗效果差，耐药。也有试验指出，非黏液腺癌的EGFR突变率高，而m-AIS与IMA的EGFR突变率低，对EGFR-TKI的治疗耐药[25]。近来，Nakaoku等[26]对KRAS突变阴性的IMA行基因融合分析，找到了IMA特异性的NRG1(神经调节蛋白1)融合基因，该融合基因更易出现在亚洲人种[27]，这为靶向治疗KRAS突变阴性的IMA找到了新思路。Shin等[28]还在IMA患者中发现了SLC3A2-NRG1融合基因，有NRG1融合基因的患者较无该融合基因的患者总体生存差，指出SLC3A2-NRG1融合基因促进ERBB2-ERBB3磷酸化和异源双链核酸分子形成，从而通过旁分泌信号激活下游PI3K/Akt/mTOR通路，所以SLC3A2-NRG1可成为基因治疗的靶点。最近发现的融合基因EML4-ALK存在于一小部分NSCLC中[29]，有学者通过qRT-PCR技术发现部分PPMA也存在此融合基因[30]。实验表明，SA的ALK重排阳性率高于其他亚型。在最新的分类中，虽印戒细胞癌概念已经被取消，但有学者报道其ALK重排阳性率高[31-32]，所以可以选用ALK-TKI治疗。克唑替尼(Crizotinib)是第一代ALK-TKIs，已经被美国FDA和中国CFDA批准上市，疗效显著，可用于治疗ALK重排阳性的PPMA。但是其仅对治疗早期有效，长期使用会产生耐药，最近艾乐替尼(Alectinib)作为第二代ALK-TKI率先在日本批准上市用于治疗ALK重排阳性的PPMA患者。艾乐替尼针对多种ALK融合基因突变有良好的活性，可以在克唑替尼治疗失败时使用艾乐替尼继续后续治疗。

4 小结与展望

PPMA是肺腺癌的一种亚型，发病率低，多见于成年男性。其临床表现无特异性，容易误诊为肺内的其他疾病而耽误病情，确诊需要病理活检，并结合免疫组化排除胃肠道转移。治疗首先考虑手术切除病灶，结合化疗或靶向药物治疗的综合治疗。目前传统化疗还没有标准方案，未来可以通过大量PPMA患者的研究制定出标准方案。现在PPMA具体的机制还不十分明确，但已知与相关基因有关，这给我们基因靶向治疗找到了新的突破口，目前多个靶点多个信息通路的抑制剂正在研究中，特别是KRAS突变抑制剂的研制，相信在不久的将来更强的靶向药物会出现，且会解决靶向药物耐药问题，从而为患者带来新的希望。

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Theresearchprogressofprimarypulmonarymucinousadenocarcinoma

HUANGChenglu1，HANShaohui1，XUSuqin2，ZHAOJungang1

1.Department of Thoracic Surgery，Shengjing Hospital，China Medical University，Shenyang 110004，China；2.Department of Radiology，The Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College

Primary pulmonary mucinous adenocarcinoma with a low incidence，a subtype of lung adenocarcinoma，occurs in adult males because of its no significant clinical specificity，likely to cause misdiagnosis，and patients with adverse prognosis.Thus，we need further to understand this disease and early diagnosis through a variety of methods as soon as possible.Surgical treatment is still the preferred mode of this disease.With addition to resecting lesions，it is also further pathological diagnosis，gene testing，tumor staging and prognosis as well as preparation for following-up chemotherapy.In recent years，with the continuous development of genetic technology and innovation，the occurrence of this disease has been found to be related to KRAS gene mutation，ALK gene rearrangement and its related signal pathway.Related gene mutations and signaling pathways can serve as a target for the treatment of this disease，which provides a variety of ideas for the development of new targeted drugs.However，there are still many problems that need further study，including standard chemotherapy for primary pulmonary mucinous adenocarcinoma，drug resistance to targeted drugs，and the development of new KRAS inhibitors.This article reviews the definition of primary pulmonary mucinous adenocarcinoma and pathogenesis，diagnosis and some of the latest treatment methods.

Primary pulmonary mucinous adenocarcinoma；EGFR；ALK；KRAS；Target therapy

1.中国医科大学附属盛京医院胸外科(沈阳 110004)；2.川北医学院附属医院放射科

黄承路，男，(1989-)，硕士研究生，从事胸外科肺癌的研究。

赵俊刚，E-mail：zhaojghospital@163.com

R734.2

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.05.015

(收稿：2017-03-18)