银杏叶提取物防治阿尔茨海默病的研究进展

刘丹 王佳贺

银杏叶提取物防治阿尔茨海默病的研究进展

刘丹 王佳贺

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种严重危害老年人健康和生活质量的弥漫性中枢神经系统退行性疾病,以进行性的学习、记忆功能减退和认知障碍为主要临床表现。随着人口老龄化,AD的发病率不断上升。有统计数据显示, 我国AD的发病率与年龄呈正相关,55岁以上AD的发病率为4.2%,65岁以上为7.2%,80岁以上达30%[1]。

目前临床上对于AD的治疗主要以抗氧化剂、拟胆碱剂以及神经营养因子为主[2],治疗效果并不理想。

银杏叶提取物(Ginkgo biloba extract, EGb)是从银杏科植物(Ginkgo biloba L)银杏的叶中提取的具有独特药理活性的混合物,广泛应用于医药保健领域。国际上将德国Schwabe专利工艺生产的EGb761确定为标准的银杏叶提取物[3]。EGb在临床上主要用于早期AD、脉管性耳鸣、血管性痴呆以及外周性跛行等疾病的治疗[4]。研究发现,EGb对提高动物或人的认知和记忆功能,改善脑部血液循环,促进脑部损伤后的功能恢复以及促进脑代谢效果显著[5-7],对防治AD效果较为理想。本文将对EGb在防治AD的作用研究进展进行综述。

1 EGb的主要活性成分

EGb含有多种活性成分,主要包括:(1)黄酮类,约占EGb的22%～27%,通过增强过氧化氢酶(catalase, CAT)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活性,清除氧自由基,减轻对神经细胞线粒体的损害。同时,黄酮类化合物还可降低β-淀粉样蛋白(β-amybid, Aβ)诱导一氧化氮的细胞毒性[8],对于保护神经细胞、提高注意力和短时记忆等认知功能具有明显效果。(2)萜内酯类,结构较复杂,其中主要成分包括银杏内酯和白果内酯,银杏内酯约占EGb的2.8%～3.4%,具有较强的抗炎和神经保护作用,白果内酯约占EGb的2.6%～3.2%,主要作用为促进神经生长,防止脑细胞线粒体因氧化应激引起的细胞功能改变,抑制脑和脊髓的神经脱髓鞘,从而起到营养神经和保护神经的作用[9]。(3)有机酸类,约占EGb的5%～10%,EGb中的某些有机酸成分为兴奋性氨基酸拮抗剂,可减轻神经细胞损伤和脑部缺血,比如喹啉酸等。(4)长链醇及微量元素等。此外,黄酮醇苷和银杏内酯还具有扩张血管、改善微循环的作用。

2 EGb在防治AD中的作用

2.1 抗氧化作用 脑组织由易于氧化的脂质构成,抗氧化能力弱,氧代谢率高,因而极易出现氧化损伤,引起神经元和胶质细胞结构和功能破坏。同时,氧自由基还可导致线粒体膜和线粒体DNA损伤,是造成AD的重要原因之一。EGb具有抗氧化作用,其活性成分能有效清除氧自由基,抑制脂质过氧化物生成,防止细胞老化[10],其作用机制是通过增加bcl-2的表达,抑制1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)诱导PC12细胞凋亡和抗氧化来实现的[11]。此外,EGb的活性成分银杏黄酮苷和银杏苦内酯是氧自由基的捕捉剂和清除剂[12],对于清除氧自由基,抗脂质过氧化,增强SOD活性具有重要作用。其抗氧化作用一方面通过阻滞中性粒细胞血小板活化因子(Platelet activating factor, PAF)受体来减少氧自由基的生成,另一方面通过线粒体编码的环氧化酶(COX-Ⅲ)的表达和肝细胞色素P450酶系统的调节从而减少氧自由基的形成和超氧阴离子的释放来实现。

2.2 神经保护作用 EGb可通过减弱Aβ的神经毒性、抑制一氧化氮产生和蛋白激酶活性、防止神经细胞线粒体受损等途径抑制神经细胞凋亡[13]。研究表明,AD的发生与淀粉样前体蛋白代谢失调引起的细胞外老年斑形成有关,其主要成分Aβ不仅可产生自由基,而且还能引起神经元变性,从而损伤神经细胞。EGb中的活性成分银杏苦内酯B可通过其金属螯合作用阻止β-淀粉样蛋白的原纤维形成,从而阻止Aβ在脑内沉积,降低其神经毒性[14-15]。此外,EGb还可通过上调热休克蛋白70(heat shock protein 70, HSP70)和葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78, GRP78)的表达,激活Akt信号通路和内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS),减缓内质网途径细胞凋亡,从而抑制Aβ的神经毒性[16-19]。王暖等[20]对AD大鼠注射不同剂量的EGb,通过对其学习和记忆功能、海马区神经细胞凋亡情况以及蛋白酶-3(Caspase-3)检测,发现EGb可减少AD大鼠海马区神经细胞的凋亡,抑制Caspase-3的活性,从而改善AD大鼠的学习记忆功能。

2.3 保护血脑屏障结构与功能 最新研究发现Aβ亦可沉积于脑微血管壁,引起血管内皮损伤,血脑屏障功能障碍,导致脑内毒性代谢产物堆积,从而加速AD患者病情进展[21]。EGb可通过抑制内源性活性氧(reactive oxygen specie, ROS)的生成、抑制细胞凋亡、改善细胞活力、抑制晚期糖化终产物受体(receptor for advanced glycationend-products, RAGE)表达等途径来抑制Aβ诱导的血脑屏障损伤[22-23]。

2.4 保护脑组织,改善脑功能 EGb通过调节急性脑梗死患者血清中血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF),使其维持在较高水平,从而促进缺血半影区血管内皮细胞增殖,增加血氧供应,减少缺血性损伤[24]。脑缺血时兴奋性氨基酸在细胞外液中的浓度明显升高,尤其以谷氨酸升高最明显,可引起神经元水肿及迟发性神经元变形坏死。张仲苗等[25]研究显示 EGb能显著降低脑缺血小鼠脑组织中谷氨酸的含量,从而起到保护脑组织的作用。此外,EGb保护脑组织的作用机制还包括减轻脂质过氧化反应,保护内源性SOD活性,改善脑组织功能[26]。

2.5 改善认知功能 研究显示,AD患者认知功能障碍与中枢神经系统递质代谢功能紊乱有关,AD患者海马和新皮质乙酰胆碱(Ach)、胆碱乙酰转移酶(ChAT)水平均显著减少[27]。 EGb一方面通过抑制胆碱能神经元坏死,促进海马神经元Ach的合成,增加神经递质的释放,加速神经冲动传导,易化突触传递,另一方面通过增加脑血流量,提高代谢率来改善认知功能和提高益智作用[28]。Heinen-Kammerer 等[29]通过Morris水迷宫及放射免疫法对AD大鼠模型进行研究时发现 EGb可增加AD大鼠Ach的释放,显著改善其空间学习能力,长期使用 EGb还可改善老年大鼠的记忆功能。Luo[30]通过临床试验证实EGb可显著改善AD患者由于神经递质缺失和Aβ沉积引起的认知功能障碍。

3 临床应用试验

早期即有临床试验报道EGb对AD治疗有效。有研究表明,EGb可改善AD患者的认知功能,尤其以学习能力和短期记忆能力最为明显[31]。近年来,国内外多项严格的双盲、随机对照临床试验亦证明EGb对AD治疗有效[32-34]。王琴[35]通过对220例AD患者随机分组,分别给予EGb和安慰剂,通过MMSE评分和单光子发射计算机断层扫描核素显像检测各脑区放射性比值比,通过治疗前后的对比发现,EGb可提高AD患者的记忆力,并改善局部脑组织血流量。目前EGb作为治疗AD的临床用药,已获得德国联邦政府卫生部门(BGA)的批准[36]。

4 展望

EGb通过抗氧化、防止细胞老化、抗细胞凋亡以及抗淀粉样蛋白等方面的综合作用,改善AD患者的学习、记忆功能和认知功能,对改善AD患者的临床症状,防止病情进展,提高AD患者的生活质量具有重要意义。然而其作用机制尚未完全明确,目前大多数研究仅限于体外研究,对EGb在AD中的作用机制研究仍需要更深入的研究和探索,使EGb更科学地应用于AD的临床治疗。

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