糖尿病肾病早期诊断标志物的研究新进展

宋丽妮 刘敬怡 张怡尘 曹 曦 袁明霞 杨金奎

(首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科 糖尿病防治研究北京市重点实验室，北京 100730)

·内分泌与代谢病专题 ·

糖尿病肾病早期诊断标志物的研究新进展

宋丽妮 刘敬怡 张怡尘 曹 曦 袁明霞 杨金奎*

(首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科 糖尿病防治研究北京市重点实验室，北京 100730)

糖尿病肾病 (diabetic kidney disease, DKD)是2型糖尿病病人 (type 2 diabetes mellitus, T2DM)最常见、最严重的慢性合并症，发病率逐年升高，已成为危害人类的重大疾病。早期经治疗后多可逆转，晚期则发展成终末期肾病。因此，及早诊断和预测DKD对临床治疗显得尤为重要。目前，临床上以微量白蛋白尿(microalbuminuria, MAU)作为诊断2型糖尿病肾损害的早期指标，然而，其预测价值受到质疑。近年来，人们发现蛋白质组学可能成为诊断糖尿病肾病的新工具，触珠蛋白(haptoglobin, HP)这种多功能的急性期时相蛋白可能与DKD的发生及发展密切相关。因此，本文就触珠蛋白与糖尿病肾病发病机制的研究进展进行综述。

糖尿病肾病；微量白蛋白尿；触珠蛋白

随着人们生活水平的逐步提高，生活方式的改变及人均寿命的延长，糖尿病的发生率呈现快速增长的态势。糖尿病微血管合并症包括糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)和糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)，糖尿病肾病可能导致终末期肾病，糖尿病视网膜病变则会造成致盲眼病。对于糖尿病视网膜病变，目前可以利用数字眼底视网膜照相进行早期检测[1-2]，而对于糖尿病肾病，本课题组近期报道的一项病例对照研究和5.3年前瞻性队列研究[3]表明，威胁视力的增生性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy, PDR)的特异性尿蛋白触珠蛋白是预测2型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus, T2DM)病人慢性肾功能不全(chronic renal insufficiency, CRI)的指标。课题组前期已经对尿触珠蛋白(haptoglobin,HP)是如何被用来作为生物标志物预测PDR以及DKD的研究提供了初步的数据。

1 糖尿病视网膜病变与糖尿病肾病的相关性

糖尿病是一种常见的慢性疾病，糖尿病病人经常出现其他非糖尿病慢性肾脏疾病。肾活检作为“金标准”，对于糖尿病肾病最有确诊价值[4]，但不符合临床实际。目前，临床上多采用微量白蛋白尿作为预测糖尿病肾病的指标[5]。然而，近年来，采用微量白蛋白尿预测糖尿病肾病的价值受到质疑。原因如下，首先，被检测有微量白蛋白尿的糖尿病肾病病人中大部分可以恢复到正常尿液[5-6]。其次，只有少数病人进展为蛋白尿[7-8]。第三，1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)病人中有1/3的病人在检测出微量白蛋白尿而非蛋白尿后不久就发展为终末期糖尿病肾病[9-10]。

2007年，美国肾脏疾病基金会建议：对于大多数2型糖尿病病人，当出现微量白蛋白尿伴有糖尿病视网膜病变时才能诊断为糖尿病肾病；而肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)过低或快速降低的病人，即使未出现微量白蛋白尿，也能诊断糖尿病肾病[11]。一项为期15年的前瞻性研究[12]显示，视网膜病变，尤其是严重视网膜病变，与糖尿病肾病显著相关。因此，糖尿病视网膜病变是糖尿病肾病诊断的一个重要的临床生物标志。

本课题组经过多年研究发现，威胁视力的增生性糖尿病视网膜病变是糖尿病肾病诊断的一个重要标志[3]。与无视网膜病变的糖尿病病人相比，增生性糖尿病视网膜病变病人的尿蛋白定量值加快了糖尿病诱导的肾脏损害。为了阐明这个假设，笔者在威胁视力的增生性糖尿病视网膜病变病例对照组中对2型糖尿病伴微量白蛋白尿(microalbuminuria, MAU)的病人的尿液标本进行鸟枪法蛋白质组学分析[1,13]。此分析显示在相较于无视网膜病变的糖尿病病人(diabetic patients without retinopathy, NDR)而言，增生性糖尿病视网膜病变病人的尿蛋白有更大的研究价值，这一发现也通过ELISA得到进一步验证。最后，本课题组进行了一项队列研究[3]来验证这种蛋白与病人肾功能降低的相关性。病人均来自于为期5.3年的糖尿病队列研究。本研究结果表明在尿蛋白质组学发现的眼损伤特异性的蛋白尿触珠蛋白是一个预测2型糖尿病病人肾功能损害公认的临床生物标志物。

持续性蛋白尿MAU 20～200 μg/μL可以在T1DM肾病早期阶段被检测到，同时也是T2DM肾病发展的一个标志。然而，并不是所有伴有肾脏疾病或肾小球滤过率降低的糖尿病病人都有蛋白尿[13]。许多研究[14-16]表明近10%的病例在被监测到MAU前就已有肾功能的损伤，提示病人肾功能降低要早于MAU的出现。如前所述，MAU作为预测DKD的指标可能并不敏感及特异。MAU作为DKD风险预测指标阳性率为43%，而阴性率为77%。所以临床应用需要更理想的预测DKD风险的其他指标[17]。

已有研究[18]显示，糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变这两种合并症之间会有相互促进作用，即已有的一种糖尿病合并症(视网膜病变或糖尿病肾病)可能会导致另一种合并症的发展。视网膜血管的几何形状可以独立预测肾功能障碍的发生，也是判断T1DM早期肾脏损害高风险的一个有用工具[19]。El-Asrar等[20]研究了DKD的患病率并发现其与DR严重程度之间的关系。他们的结果表明在T1DM中患有DR的病人发生DKD的风险是那些NDR病人的13.39倍。然而，并没有研究显示T2DM病人的肾脏疾病与视网膜病变之间的关系。本课题组通过对PDR病人的尿标本进行蛋白质组学分析从而挑选出针对PDR特异性蛋白，并以此来预测T2DM病人肾功能的降低[3]。在这项为期5.3年的对T2DM病人进行的前瞻性队列研究中，发现基线尿触珠蛋白≥20 ng/min的病人，有较高的CRI发生率(hazard ratio=3.27,95%CI：1.41～7.58，P=0.006)，触珠蛋白和微量白蛋白尿都低的病人CRI的发生率仅为3.2%，有微量白蛋白尿的病人CRI的发生率是9.5%，而触珠蛋白增高的病人CRI的发生率是13.3%，CRI发生率最高的是微量白蛋白尿和触珠蛋白均高(22.4%)的病人(P<0.001)。因此，尿触珠蛋白可作为尿微量白蛋白的补充，来预测T2DM病人的肾损害。

本课题组已经用各种蛋白质组学技术对血液、尿液等体液进行分析，然而，检测低浓度蛋白和有统计学意义的蛋白仍然为蛋白质组学分析的瓶颈。以往大多数研究[6,21-22]使用二维凝胶电泳和毛细管电泳-质谱的蛋白质组学方法阐明T1DM及其合并症的机制。本课题组采用自动化的二维纳米LC-ESI-MS/MS方法用于探索潜在的预测PDR的生物学标志物，通过鸟枪法蛋白质组学分析首次发现在T2DM病人尿液标本中存在大量预测PDR的相关蛋白。

此外，临床和生物化学检测方面对尿触珠蛋白的检测没有做过系统的研究。本课题组的研究[23]显示，相对于血清中3～30 μmol/L的触珠蛋白浓度，尿液中触珠蛋白的浓度较低，然而目前触珠蛋白检测所用试剂主要针对血液中的检测，对尿液中相对低浓度的触珠蛋白检测效果不是很好，能否提高对尿触珠蛋白的检测灵敏度，也是本项目的一个关注点。

2 触珠蛋白与糖尿病肾病

氧化应激在糖尿病微血管合并症(包括糖尿病肾病和视网膜病变)的发生发展中起重要作用。触珠蛋白和α-2-巨球蛋白，这两种紧密相关的蛋白在PDR病人中都是升高的。对于大多数脊椎动物和哺乳动物来说触珠蛋白是血浆中最主要的血红蛋白结合蛋白。触珠蛋白与血红蛋白结合物从循环系统中的清除使机体免受于亚铁血红素驱动的氧化应激的发生[24]。触珠蛋白基因多态性导致许多炎性反应性疾病的发生，包括血脂异常[25]、T2DM[26]、动脉粥样硬化[27]和自身免疫性疾病[28]。这些效应可能是氧化应激的表型依赖性调制的结果[29]。触珠蛋白是肾移植术后急性排斥反应的早期诊断的一种可靠的生物标志物，研究[30]显示通过质谱鉴定的肾透明细胞癌病人的尿触珠蛋白分泌增加。最近，Bhensdadia等[31]对尿蛋白正常的T2DM病人进行研究以发现可以识别肾功能损伤的候选标志物，发现触珠蛋白是最好的预测早期肾功能降低的标志物，其提供的抗氧化保护作用属于基因依赖型。研究[32]表明，携带触珠蛋白基因触珠蛋白2-2的糖尿病病人更容易罹患肾病、视网膜病变和心血管疾病。

触珠蛋白的主要功能是与游离血红蛋白结合成稳定的复合物，然后被单核-巨噬细胞系统清除。糖尿病病人血糖高时氧化应激增加促进内皮功能障碍和溶血，影响病人肾脏微血管循环，导致肾脏微血管循环障碍发生，肾脏功能改变，游离血红蛋白滤过增加，而触珠蛋白作为急性期反应蛋白，病人肾脏功能的改变及其对游离血红蛋白滤过增加可刺激触珠蛋白的合成和分泌，血液中触珠蛋白急剧升高。触珠蛋白与游离血红蛋白结合，从而阻止游离血红蛋白从肾小球滤过对肾小管造成损害，并避免游离血红蛋白对肾脏组织的损害作用，从而达到保护肾小球功能和肾脏组织的作用。由于糖尿病病人肾小球滤过屏障不稳定，允许像触珠蛋白-血红蛋白这样的复合物通过其屏障[33]，并且在肾小球滤过过程中近端小管cubulin和megalin两种受体会与血红蛋白结合在一起，可能是介导近端小管对血红蛋白的摄取[34]。

3 讨论与展望

在肾脏疾病发生发展进程中，病人体内补体系统被激活，从而导致广泛炎性反应以及肾脏纤维化[35-36]。有研究[3]表明补体系统的局部激活介导糖尿病肾病的肾脏损伤。在肾小管中通过持续抑制补体调节因子引起的补体C3的反应导致了肾脏广泛补体系统的激活，同时也导致了肾脏炎性反应、功能受损及纤维化[37]。在对补体级联反应进行深入分析后的结果显示，C3补体级联反应可能与PDR和DKD相关。

当然，本研究也存在潜在的局限性。首先，在病例组与对照组的比较中，本课题组只确定了前两种尿蛋白(触珠蛋白和a-巨球蛋白)具有最大的差异。并且在病例组和对照组病人尿液标本中都存在这两种蛋白。事实上，在PDR病例组病人尿液标本中发现了50种蛋白，这些蛋白质中有一半带有免疫反应功能。在此次队列研究中只选择了触珠蛋白来预测肾功能的降低。究其原因，主要是因为没有合适的商业试剂盒来检测尿液样本中的这些蛋白质。其次，前瞻性队列研究只在一所学术医院进行，未来应进行大规模多中心前瞻性队列研究。然而，在对210例病人长达5.3年的随访研究中，笔者发现对于T2DM病人，尿触珠蛋白是一个敏感有效地用于预测肾功能损害的生物标志物。第三，珠蛋白基因、eGFR、糖化血红蛋白、血压、肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system RAS)等多种因素均可能对阻断治疗产生差异，虽然本课题组的研究已经调整尿白蛋白、性别、年龄、体质量指数 (body mass index BMI)、收缩压、eGFR在同一基线水平，但是糖化血红蛋白、糖尿病病程和尿触珠蛋白是CRI的独立危险因素。

结合珠蛋白作为急性期应激蛋白具有多种功能，它与各系统疾病的相关性都在火热研究中，具体的作用机制尚不十分清楚。目前仅在美国退伍军人事务部糖尿病试验研究[38]中发现了尿结合珠蛋白/肌酐(urine haptoglobin/creatinine ratio, UHCR)对糖尿病病人早期肾功能下降的预测价值，而我国尚无UHCR与糖尿病肾病的相关研究。美国和新加坡的两个课题组近期的研究[38-39]也表明，尿触珠蛋白或UHCR可能是预测2型糖尿病病人肾病风险的有效方法。然而值得关注的是，糖尿病肾病的严重程度与尿触珠蛋白浓度之间是否存在一定的相关性，是否可作为DKD病变程度的预测与定量评价指标？目前还未见相关研究报道。因此，这将是本课题组接下来所要研究攻克的难题。

目前,国内外关于2 型糖尿病病人血清或尿中触珠蛋白浓度的研究报道甚少，同时在触珠蛋白基因型与糖尿病肾病相关性方面的研究也存在矛盾，有研究[40-41]表明，HP1-1型糖尿病肾病患病率和终末期肾脏疾病的进展相比，HP2-1型和HP2-2型都显著降低和减慢。同时这一结果被3个独立的研究团队证实[42-44]。然而，美国和日本的两项单独的针对2型糖尿病人的研究，并没有检测到HP基因型和糖尿病肾病的相关性(分别为P=0.77和0.43)[45-46]。目前尚无国内人群HP基因多态性与糖尿病肾病相关性的分析。此外值得一提的是，既然HP基因多态性与糖尿病肾病可能存在相关性，那么HP基因多态性是否跟糖尿病肾病预测标志物——尿触珠蛋白也存在一定的相关性？HP基因多态性是否影响糖尿病肾病病人血液及尿液中触珠蛋白的分布情况？目前还未见上述相关报道，这也是本项目的另一个重要关注点。

综上所述，本研究为关于尿触珠蛋白是如何被用来作为生物标志物预测PDR以及DKD的研究已提供了初步的数据。尿白蛋白和尿触珠蛋白对于肾损伤的预测价值已被发现，因此，对于T2DM病人来说，尿触珠蛋白对预测PDR是特异的，并且可以作为一种新型的生物标志物，同时也是尿白蛋白预测肾损害的一个重要补充。如果在后续进一步多中心大样本的研究中证实其真实的预测功能，提高糖尿病肾病早期诊断率，将有利于早期干预以防止或延缓糖尿病肾病的发生及发展。

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编辑 孙超渊

Progresses in studies on novel biomarkers for early diagnosis of diabetic nephropathy

Song Lini, Liu Jingyi, Zhang Yichen, Cao Xi, Yuan Mingxia, Yang Jinkui*

(DepartmentofEndocrinology,BeijingTongrenHospital,CapitalMedicalUniversity,BeijingKeyLaboratoryofDiabetesResearchandCare,Beijing100730,China)

Diabetic kidney disease (DKD) as a common and severe chronic complication of type 2 diabetes mellitus (T2DM) has rapidly become an important public health problem. It can be reversed in early stage after treatment, or become end-stage renal disease in advanced stage. Therefore, early diagnosis and prediction of DKD for clinical treatment is particularly important. Although microalbuminuria (MAU) is an early marker for kidney damage in type 2 diabetes mellitus, its predictive value is now questioned. In recent years, it was found that proteomics may become a new tool in the diagnosis of diabetic nephropathy. Haptoglobin (HP) as an acute phase protein with a variety of functions was found may be closely related to the occurrence and development of diabetic nephropathy. Therefore, this article reviewed the progress on research of haptoglobin with the pathogenesis of diabetic nephropathy.

diabetic nephropathy; microalbuminuria; haptoglobin

国家自然科学基金(81561128015, 81471014, 81400824, 81270918)，北京市自然科学基金(7131005)，北京市科技计划项目(D12110000412001)。This study was supported by National Natural Science Foundation of China (81561128015, 81471014, 81400824, 81270918), Natural Science Foundation of Beijing (7131005),Beijing Municipal Science and Technology Project (D12110000412001).

时间：2017-04-13 20∶03

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20170413.2003.048.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.02.001]

R58

2017-01-20)

*Corresponding author， E-mail： jinkui.yang@gmail.com