静脉用胺碘酮引起急性肝损害患者原因及其临床特点分析

魏路佳，李庆祥，吉庆伟

·药物性肝损伤·

静脉用胺碘酮引起急性肝损害患者原因及其临床特点分析

魏路佳，李庆祥，吉庆伟

目的 探讨并分析静脉应用胺碘酮引起急性肝损害患者的临床特点及其可能的原因。方法 2010年2月～2016年2月期间我院心内科及部分其它科室在静脉注射胺碘酮后出现急性肝功能损伤患者23例，分析患者的基础疾病、用药方法、合并用药情况、发现肝损害的时间、肝功能恢复时间以及转归等特点。结果 在静脉注射胺碘酮后，2例（8.7%）患者在8 h内即表现出肝功能损害，8例（34.8%）患者在9～48 h之间出现，5例（21.7%）患者在49～72 h间出现，7例（30.4%）在73～96 h间出现，1例（4.3%）患者在96 h后出现；谷草转氨酶峰值达17468 U/L，平均值为（3648±3889）U/L，谷丙转氨酶峰值达 13437 U/L，平均为（3142±1846）U/L，15例（65.2%）患者出现黄疸；出现肝损害后立即停用胺碘酮并给予积极治疗，19例患者肝功能在2～91 d恢复正常，平均时间为（33.76±19.38）d；1例患者因心源性休克死亡，2例患者因急性肝肾功能不全死亡，1例患者因肝性脑病死亡。结论 胺碘酮致使肝功能损害的具体机制尚未明确，无法完全排除其它药物对肝功能的影响，但胺碘酮是引起肝功能损害的重要因素。

药物性肝损伤；胺碘酮；不良反应

近年发现胺碘酮具有抗心律失常作用，并被用于抗心绞痛治疗[1，2]。据文献报道称，74%不良反应发生在应用一年后，94%发生在应用三年内。在长期接受胺碘酮治疗的过程中，约有15%～50%患者有血清转氨酶升高[3，4]。近年来发现胺碘酮可能损害器官功能，其中以导致急性肝损伤最为突出，可导致肝硬化和胆汁淤积[5，6]。本研究在23例静脉注射胺碘酮后出现急性肝功能损伤患者，分析患者基础疾病、基本用药、应用胺碘酮指征、合并用药情况、发现肝损害的时间、肝功能恢复时间以及转归等特点，以探讨胺碘酮导致急性肝损害的机制、病史特点，为提高临床静脉应用胺碘酮的安全性提供实践经验。

1 资料与方法

1.1 患者一般资料 2010年2月～2016年2月期间我院心内科及部分其它科室在静脉注射胺碘酮后出现急性肝功能损伤患者23例，男17例，女6例；平均年龄56.2±10.8岁。基础疾病包括脑梗死3例，心脏衰竭7例，心肌梗死19例，急性冠脉综合征3例，瓣膜病6例，心肌病21例，很多患者患有两种或两种以上疾病。纳入标准：所入选患者短期内ALT升高，无肝病病史，无慢性肝病体征如肝掌、蜘蛛痣、脾肿大；所纳入患者可伴有肺部疾病及心血管疾病，如脑梗死、心力衰竭、心肌梗死、急性冠脉综合征、心肌病、瓣膜病等。排除标准：排除急性放射性肝损伤、缺血性肝损伤、感染所致急性肝损伤的患者，排除有神经系统和精神疾病史患者，排除合并有其他遗传性疾病史患者。患者签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 胺碘酮治疗方法[7，8]当患者出现明显的血流动力学障碍伴急性快速性心律失常时，给予胺碘酮（盐酸胺碘酮注射液购自珠海润都制药股份有限公司，国药准字H20045108）首次负荷量15 mg·min-1静脉注射，×10 min。然后以1 mg·min-1静脉滴注6 h，再减量至0.5 mg·min-1。当心律失常仍反复发作，追加给予150 mg负荷量，在10～30 min内注入。24 h内追加负荷量的次数不多于6～8次。对心室颤动或室性心动过速发生心脏骤停，连续3次电除颤无效者，给予肾上腺素，再给予负荷剂量300 mg，10 min内推注，视需要间隔10 min后追加150 mg，可多次给予，维持量同一般性剂量。静脉滴注维持量为 0.5～1 mg·min-1，在第一个 24 h，前 6 h 按照1 mg·min-1静脉滴注，后18 h按照0.8 mg·kg-1标准静脉滴注。

1.3 检测和检查 常规检测血尿粪常规、肝功能指标和血清心肌酶谱；常规行腹部和心脏CT和B超检查；常规行心电图检查。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0软件进行统计分析,计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料采用x2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 肾功能、饮酒和心率情况 本组23例因心血管疾病而注射胺碘酮的患者，其中4例（17.4%）患者血清肌酐偏高，19例（82.6%）患者肾功能正常；在23例患者中，3例（13.0%）患者有20年以上饮酒史，20例（87.0%）患者无饮酒史；在应用胺碘酮前，23例患者中有2例（8.7%）心室率在200次/min以上，13例（56.5%）在140～200次/min之间，3例（13.0%）在 100～140次/min之间，5例（21.3%）在60～100次/min。

2.2 心律失常情况 23例患者均为快速型心律失常，主要有室性心律失常，如频发室性早搏2例（8.7%），室性心动过速7例（30.4%）；还有室上性心律失常，如频发房性早搏1例（4.3%），心房扑动1例（4.3%），心房颤动10例（43.5%），室上性心动过速2例（8.7%）。

2.3 肝肾功能损害情况 23例患者自应用胺碘酮开始，2例（8.7%）患者在8 h内即表现出肝功能损害，8例（34.8%）患者在9～48 h之间出现，5例（21.7%）患者在49～72 h间出现，7例（30.4%）在73～96 h间出现，1例（4.3%）患者在96 h出现；谷草转氨酶峰值为17468 U/L，平均值为（3648±3889）U/L，谷丙转氨酶峰值为13437 U/L，平均为（3142±1846）U/L，其中15例（65.2%）患者出现黄疸，8例（34.8%）无黄疸；7例（30.4%）患者伴有肾功能受损，16例（69.6%）肾功能正常。对出现急性肝功能受损的患者，在停用胺碘酮并给予积极治疗后，血清转氨酶水平显著下降。19例患者肝功能在2～91 d恢复正常，平均时间为（33.76±19.38）d；1例患者因心源性休克而死亡，2例患者因为急性肝肾功能不全而死亡，1例患者因肝性脑病死亡。

2.4 合并用药情况 本组23例患者因均有心血管疾病，基础服用药物有强心药、营养心肌药、抗血小板聚集药、各种降压药、硝酸酯类药、利尿剂、调脂药等。根据药监局药品评价中心发布的药品不良反应因果关系评价方法[9，10]，推测本组23例患者出现肝功能损害很有可能是由胺碘酮引起的，但仍然无法完全排除其它药物对胺碘酮应用的影响或对患者肝肾功能的影响。

3 讨论

北美心脏起搏与电生理学会在2000年时发布的心血管疾病指南指出[11-14]，胺碘酮使用后产生的不良反应容易出现在心脏、甲状腺、皮肤、神经、眼、肺等组织器官，发生率为15%，长期服药则可高达50%。这些不良反应的产生是由于胺碘酮无法被机体及时代谢排出体外，在组织器官中蓄积导致的[15]。

有国外学者[16]指出，静脉应用胺碘酮的肝毒性较低，以急性肝功能损害为主，具有潜在的致命性，可导致肝衰竭或其它脏器衰竭。通过分析本研究23例病例资料，可得出以下几点结论：①出现急性肝功能损害的患者当中以男性多见，提示静脉滴注胺碘酮产生肝毒性的易感人群为男性，且平均年龄为57.4（23～83）岁。该年龄段为心血管疾病高发人群；②出现急性肝功能损害的患者心脏疾病以各类心肌病和心力衰竭多见，提示胺碘酮肝毒性的易感人群为心力衰竭患者；③发病时间不一，可在用药后8 h内即急性发作肝功能损害，也可滞后到96 h发作，提示胺碘酮导致的肝功能损害具有潜伏期；④胺碘酮导致的急性肝功能损害发展迅速，常可恶化为肝功能衰竭伴其它脏器衰竭而致死；⑤出现急性肝功能损害后立即停药并给予积极的治疗，肝功能很快好转，血清酶水平下降，平均1月肝功能可恢复正常。

本研究通过23例临床资料的分析，结合国内外学者提出的假说对其探讨如下：①国外学者研究表明[17]，静脉用胺碘酮导致急性肝损伤的主要因素是聚山梨醇酯-80的作用。目前临床使用的盐酸胺碘酮注射液每1 mg含有2 mg聚山梨醇酯-80，使用说明书表明胺碘酮负荷剂量在静脉注射时需每3 ml配5%葡萄糖溶液100 ml。但在我国临床使用中考虑到患者心功能情况及临床医嘱随意性较大，溶媒用量差别大，只有部分患者出现肝功能损害也支持溶媒的作用；②心功能受损使得肝细胞更易感受胺碘酮毒性[18]。心力衰竭患者存在肝脏淤血，导致肝组织缺血缺氧，因此细胞的代谢产物堆积，无法及时排除体外，影响了细胞膜的通透性和稳定性；③高浓度的胺碘酮阻碍肝脏代谢，使得其它肝毒性药物滞留而导致肝功能损害。静脉应用胺碘酮与口服相比，早期在患者肝脏内的药物浓度及血液中的药物浓度显著增加。有文献研究表明[19]胺碘酮可以抑制参与肝脏代谢的细胞色素P450同工酶和P糖蛋白。多种药物同时存在时，胺碘酮经肝脏代谢后浓度变化不大，说明胺碘酮在肝脏内滞留蓄积，提示静脉应用胺碘酮是导致肝功能受损，出现急性肝毒性的重要因素。

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（本文编辑：陈从新）

Clinical features o f am iodarone-induced acute liver injury

Wei Lujia，Li Qingxiang，Ji Qingwei.Department of Cardiovascular Diseases，Anzhen Hospital，Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100029

Objective To summarize the clinical characteristics of amiodarone-induced acute liver injury.Method 23 patients with acute liver injury after intravenous administration of amiodarone were selected in our hospital between February 2010 and February 2016.The underlying diseases，medical regimen，the use of amiodarone indications，combined medication，the time of liver damage，liver function recovery and outcome were recorded.Results After intravenous administration of amiodarone，2 cases（8.7%）showed liver damage in 8 h，8 cases（34.8%）hade liver damage between 9～48 h，5 cases（8.7%）with 49～72 h，7 cases（30.4%）in 73～96 h，1 cases （4.3%） after 96 h；serum aspertate aminotransferase levels peaked up at 17468 U/L，with average of（3648±3889） U/L，alanine aminotransferase peaked up at 13437 U/L，with average of（3142±1846） U/L，and 15 cases（63.2%）had jaundice；19 patients recovered with liver function back to normal within 2～91 days，and the average time was（33.76±19.38） days after withdrawal of amiodarone and having an active treatment，1 patients died of cardiac shock，2 patients died of acute liver and kidney insufficiency and 1 patients died of hepatic encephalopathy.Conclusion The specific mechanism of liver damage by amiodarone is not yet clear，and we can not completely eliminate the effect of other medications on the liver function abnormal，but there is no doubt that amiodarone is an important factor causing liver damage.

Drug-induced liver injury；Amiodarone；Untoward effect

100029北京市 首都医科大学附属北京安贞医院心内科

魏路佳，女，大学本科，主治医师。E-mail:weilujia001@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.011