肝硬化与骨代谢障碍

熊 吉,文良志，孙文静，陈东风

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肝硬化与骨代谢障碍

熊 吉,文良志，孙文静，陈东风

肝硬化；骨代谢；肝性骨病

慢性肝病引起的肝性骨病，在原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝硬化和肝炎肝硬化最为常见。有研究指出，慢性肝病骨质疏松患者继发性骨折发生率达到20%[1]。骨组织的细胞成分包括成骨细胞、骨细胞和破骨细胞，骨转换包括骨形成和骨吸收，其中成骨细胞的活化促进骨形成（bone formation），破骨细胞的活化促进骨吸收（bone resorption）。在慢性肝病的进展过程中，骨转换出现了失衡，进而引起肝性骨病，其病理生理机制复杂，有很多值得深入研究的领域。

1 肝性骨病流行病学研究

原发性胆汁性肝硬化（PBC）引起的骨病变最为常见,并且与病情严重程度、体质量和年龄明显相关。由于本病多见于中年以上女性,往往处于绝经期，有研究表明绝经后雌激素水平的下降也会导致骨质疏松。因此，女性PBC患者发生骨质疏松症的机会更大。PBC患者骨质疏松症患病率在20%～44%左右[2]。酒精性肝硬化是发达国家肝硬化的重要构成,其骨质疏松的发生率在30%[3],酗酒的人引起骨质疏松并发骨折的机会约为一般人的2～3倍,而且随着酒龄增加而增加。一方面，酒精性肝硬化引起的骨质疏松与长期酗酒引起营养不良有关，另一方面，酒精对于骨骼有直接的毒性作用，造成骨质密度减少。国内以病毒性肝炎肝硬化患者最为多见，在这一类慢性肝病中，自Child评级A级到C级,骨质疏松发生率逐渐升高，提示肝炎肝硬化患者骨质疏松症的发生率与其肝病的严重程度呈正相关，其骨质疏松发生率约为 50%[3，4]。

2 慢性肝病骨代谢调节

肝性骨病的发生机制和病理过程复杂，目前并不十分清楚。主要考虑与慢性肝病时，骨吸收（bone resorption）增多和骨形成（bone formation）减少两者之间的失衡有关，而这两者主要受钙-Vitamin D3-甲状旁腺激素（PTH）轴调控。另外，慢性肝病本身引起的雌激素水平、炎症因子水平、内环境紊乱等，也参与了骨代谢紊乱的过程。因此，肝性骨病的发生机制十分复杂。

2.1 Vitamin D3 Vitamin D3首先在肝脏25羟化酶的作用下羟化为25-OH-Vitamin D,然后在肾脏进一步羟化为具有活性的1，25（OH）2D3，从而促进胃肠道对钙的吸收。慢性肝病肝功能损害使VitaminD3的第一次羟化障碍，继而导致血清1，25（OH）2D3水平降低，使成骨细胞合成、分泌骨钙素减少。另外，在PBC和存在胆汁淤积的肝病患者，胆汁分泌障碍会导致脂肪和脂溶性维生素D的吸收障碍[5，6]。

2.2 甲状旁腺激素（ Parathyrin，PTH） PTH是一种多肽激素，含84个氨基酸，是调节血钙、磷水平的重要激素之一，能使肾小管重吸收磷减弱，尿磷排除增加，从而提高肾小管重吸收钙的能力；能增强肾羟化酶活性，促经肾脏合成 1，25（OH）2D3，从而间接促进肠吸收钙，提高血钙水平。在慢性肝病时，由于低血钙水平及Vitamin D的吸收及活化降低，钙-Vitamin D3-甲状旁腺激素（PTH）轴的反馈作用，引起继发甲状旁腺功能亢进，PTH分泌过多，促进了骨质的破坏。

但是，有研究[7]发现在慢性肝病低水平VitaminD3的条件下，PTH明显升高的发生率并不高，该研究发现这种情况可能与Vitamin D受体基因多态性有关，PTH的分泌受此抑制,因此认为,PTH在骨质疏松过程中并非是最为关键的因素。但具体发生机制并不明确。

2.3 细胞因子对骨代谢的影响 在慢性肝炎和肝硬化的发生发展过程中，炎性介质如IL-1、IL-6和TNFα水平明显升高，这些细胞因子的增多会提高破骨细胞的活性[8，9]。其中，IL-6可通过直接或间接的方式激活破骨细胞的活性。最为熟知的来自脂肪细胞的脂肪因子（adipokines）就是瘦素（leptin）。瘦素可以促进IL-1和TNFα 的生成，进而促进破骨、导致骨质疏松[10，11]。

2.4 骨钙素（osteocalcin，OC） 骨钙素是成骨细胞合成的一种非胶原蛋白质，在调节骨钙的代谢中起十分重要的作用。骨钙素的合成与贮存依赖于维生素K[12],并受维生素D的调节。严重的肝病使维生素K吸收减少，维生素D代谢障碍,导致血清水平异常,无论升高或降低，均是由于骨转换异常而干扰了骨的矿化作用，引起骨质疏松。

2.5 RANKL/护骨素（osteoprotegrin，OPG） 护骨素、NF-κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL）和 NF-κB 受体活化因子（receptor activator of nuclear factorκB，RANK）是偶联成骨细胞、基质细胞和破骨细胞分化、活化和生物转化的三种主要调节因素[13]。这三者之间的局部调节体系在骨的生长发育、骨构塑和骨重建中起到十分重要的作用。RANKL和OPG是维持骨平衡（bone homeostasis）最为重要的调控因子[14]。RANKL和RANK结合可以激活破骨细胞，进而促进骨吸收，而OPG可以抑制RANKL和RANK的结合，进而抑制骨质的丢失。在慢性肝病早期阶段，RANKL水平上升，而OPG在正常范围。在慢性肝病终末期阶段，RANKL水平反而在正常范围，而OPG明显升高。这种变化被视为慢性肝病患者骨重建中的一种补偿机制[15]。有研究表明，IL-6可以通过刺激RANKL的分泌，间接激活破骨细胞，导致骨质疏松[16]。

3 肝性骨病的临床表现和诊断

临床上，肝性骨病主要表现为骨软化（osteomalacia）和骨质疏松（osteoprosis，OP）。骨软化是由于骨矿化不全，引起骨生长停止,但临床上极其罕见，骨髓活检是诊断骨软化症的金标准[17]。最为多见的还是骨质疏松，临床表现以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折，成为全身性骨病的特征。但因症状隐匿，不易被发现，肝硬化患者往往是通过全腹部增强CT检查时发现腰椎椎体压缩性骨折等才发现。目前，国际公认的骨密度检查方法是双能X线吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）[18]，其测定值 T 值为诊断的金标准，T评分表示受检者骨密度（BMD）与同性别骨峰值的差别。T评分低于正常参考值2.5个标准差及以上时称为OP；T评分降低，介于1～2.5个标准差定义为骨量减少。但是，DXA的缺点是不能分辨皮质骨和松质骨，DXA测量的结果主要反应皮质骨和小梁骨的密度。而骨松质的表面积占整个骨骼的60%，且松质骨是骨质疏松较早和较易发生OP的地方。因此，测定椎体松质骨骨密度对于预测腰椎骨质疏松有着极其重要的意义。有研究[19]应用定量CT（quantitive CT，QCT）和 DXA 在 161例骨质疏松患者进行对比研究，显示采用QCT测量的精度误差小于3%，结果比DXA更精确,且测量结果不受软组织的影响。研究认为QCT对骨量变化方面的敏感性明显优于DXA检查，而且前者可以区分松质骨与皮质骨，在早期发现骨质疏松以及疗效监测中，有很大的优势。

在临床上，腰椎是目前应用QCT进行骨密度测定的最常用最敏感的部位，测定腰椎松质骨骨密度对于预测腰椎骨质疏松性骨折有很重要的意义[20]。随着QCT技术的发展，外周骨QCT、骨容积QCT及高分辨CT等技术[18]也在骨质疏松的临床研究中逐步开展，但尚未在临床推广。未来，随着这些技术的发展，也将为肝性骨病的早发现早诊断提供有力的依据。

4 肝性骨病的治疗

对于肝性骨病的治疗[21]，首先仍以积极治疗原发肝病为主，改变不良生活方式、减少骨质流失。同时，在药物上，积极补充钙剂和维生素D3，建议每天补充钙1.0～1.5 g，维生素D3 400～800 IU，或5000 IU/周，或25-羟基维生素D 260 mg/2周。对于绝经期妇女有肝性骨病患者，可在前述治疗的基础上，联合阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠治疗骨质疏松。雷洛昔芬是选择性雌激素受体调节剂，能防止骨质流失，降低椎体骨折的风险。PBC患者使用雷洛昔芬1年，显著改善了腰椎BMD，无明显的不良反应[22]。

5 小结

肝脏是人体代谢的重要器官，也参与了各种激素的代谢过程。慢性肝病，特别是终末期肝病，肝功能的损害引起体内内环境紊乱、各种激素水平调控失衡、炎性细胞因子增多，是骨代谢紊乱的基础背景，而骨形成和骨吸收的失衡具体机制复杂，还有很多值得探索的领域。目前的相关研究热点已经逐渐从钙-Vitamin D3-甲状旁腺激素（PTH）轴的研究，转向RANKL/OPG系统、维生素D受体的基因多态性、炎性介质和瘦素等方面。肝性骨病的发生在临床上也容易被忽视，临床诊断少，国内的相关研究并不多。随着定量QCT相关临床研究的深入及临床医生对肝性骨病认识的提高，肝性骨病的临床诊断率将会越来越高，对于慢性肝病特别是终末期肝病的治疗会更加全面。因此，未来研究前景广阔，值得探索。

[1] Gasser RW.Cholestasis and metabolic bone disease-a clinical review.Wien Med Wochenschr，2008，158（19-20）:553-557.

[2] Raszeja-Wyszomirska J，Miazgowski T.Osteoporosis in primary biliary cirrhosis of the liver.Prz Gastroenterol，2014，9（2）:82-87.

[3] Gonzalez-Calvin JL，Gallego-Rojo F，Fernandez-Perez R，et al.Osteoporosis，mineral metabolism，and serum soluble tumor necrosis factor receptor p55 in viral cirrhosis.J Clin Endocrinol Metab，2004，89（9）:4325-4330.

[4] Goubraim R，Kabbaj N，Salihoun M，et al.Metabolic bone disease in viral cirrhosis:A prospective study.ISRN Hepatol，2013，2013:276563.

[5] Wariaghli G，Allali F，El Maghraoui A，et al.Osteoporosis in patients with primary biliary cirrhosis.Eur J Gastroenterol Hepatol，2010，22（12）:1397-1401.

[6] Guichelaar MM，Malinchoc M，Sibonga J，et al.Bone metabolism in advanced cholestatic liver disease:analysis by bone histomorphometry.Hepatology，2002，36（4 Pt 1）:895-903.

[7] Miroliaee A，Nasiri-Toosi M，Khalilzadeh O，et al.Disturbances of parathyroid hormone-vitamin D axis in non-cholestatic chronic liver disease:a cross-sectional study.Hepatol Int，2010，4（3）:634-640.

[8] Luxon BA.Bone disorders in chronic liver diseases.Curr Gastroenterol Rep，2011，13（1）:40-48.

[9] Nakchbandi IA.Osteoporosis and fractures in liver disease:relevance，pathogenesis and therapeutic implications.World J Gastroenterol，2014，20（28）:9427-9438.

[10]Strandberg L，Lorentzon M，Hellqvist A，et al.Interleukin-1 system gene polymorphisms are associated with fat mass in young men.J Clin Endocrinol Metab，2006，91（7）:2749-2754.

[11] Ye XL，Lu CF.Association of polymorphisms in the leptin and leptin receptor genes with inflammatory mediators in patients with osteoporosis.Endocrine，2013，44（2）:481-488.

[12]Vermeer C.Vitamin K:the effect on health beyond coagulation-an overview.Food Nutr Res，2012，56:321-325..

[13]Garcia-Valdecasas-Campelo E，Gonzalez-Reimers E，Santolaria-Fernandez F，et al.Serum osteoprotegerin and RANKL levels in chronic alcoholic liver disease.Alcohol Alcohol，2006，41（3）:261-266.

[14]Walsh MC，Choi Y.Biology of the RANKL-RANK-OPG system in immunity，bone，and beyond.Front Immunol，2014，5:511.

[15]Lleo A，Bian Z，Zhang H，et al.Quantitation of the Rank-Rankl axis in primary biliary cholangitis.PLoS One，2016，11（9）:e0159612.

[16]Wu Q，Zhou X，Huang D，et al.IL-6 Enhances osteocyte-mediated osteoclastogenesis by promoting JAK2 and RANKL activity in vitro.Cell Physiol Biochem，2017，41（4）:1360-1369.

[17]高学松，段雪飞.肝硬化合并肝性骨病的研究进展.中国肝脏病杂志，2015，7（4）:14-18.

[18]Oei L，Koromani F，Rivadeneira F，et al.Quantitative imaging methods in osteoporosis.Quant Imaging Med Surg，2016，6（6）:680-698.

[19]Engelke K，Libanati C，Liu Y，et al.Quantitative computed tomography （QCT）of the forearm using general purpose spiral whole-body CT scanners:accuracy，precision and comparison with dual-energy X-ray absorptiometry （DXA）.Bone，2009，45（1）:110-118.

[20]李康军，王小英，任志.肝硬化患者腰椎骨密度CT定量评价.医学信息，2011，9:4317.

[21]Santos LA，Romeiro FG.Diagnosis and management of cirrhosis-related osteoporosis.2016，2016:1423462.

[22]Levy C，Harnois DM，Angulo P，et al.Raloxifene improves bone mass in osteopenic women with primary biliary cirrhosis:results of a pilot study.Liver Int，2005，25（1）:117-121.

（收稿：2017-05-04）

（本文编辑：陈从新）

D isorders of bone m etabolism in patients w ith chronic liver disease

Xiong Ji，Wen Liangzhi，Sun Wenjing，et al.Department of Gastroenterology，Institute of Field Surgery Research，Daping Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400042,China

Liver cirrhosis；Bone metabolism；Hepatic bone diseases

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.002

400042重庆市 第三军医大学大坪医院野战外科研究所消化内科

熊吉，女，35岁，医学博士，主治医师。主要研究方向：慢性肝病防治研究。E-mail:xjazh@21cn.com

陈东风，E-mail:chendf1981@126.com