γ-干扰素诱生蛋白10与肝病关系研究进展*

赵 凯 综述，商庆华，宋文刚 审校

·综述·

γ-干扰素诱生蛋白10与肝病关系研究进展*

赵 凯 综述，商庆华，宋文刚 审校

趋化因子γ-干扰素诱生蛋白10（IP-10)和它的受体CXCR3在肝炎的发生发展过程中起重要作用，并可能对抗病毒治疗疗效的判断提供有益的线索。IP-10可以由多种细胞分泌，如T淋巴细胞、NK细胞、内皮细胞和肝实质细胞等。在病毒性肝炎发生的过程中，IP-10通过直接或间接作用于病毒特异性T细胞和NK细胞等效应细胞，趋化它们到肝组织局部发生免疫应答，发挥抗病毒作用。IP-10的分泌同时也会促进病毒性肝炎发展成为肝纤维化、肝硬化。在抗病毒药物治疗的患者中，血清基线IP-10水平与治疗后病毒DNA载量以及抗原滴度呈负相关关系，对于抗病毒药物治疗后免疫应答反应起了一定的预测作用。IP-10在肝病的发生发展过程中的具体作用机制还需要更深入的研究。

慢性乙型肝炎；γ-干扰素诱生蛋白10；细胞因子

CXC趋化因子配体 10（CXC chemokine ligand-10, CXCL10）/γ-干扰素诱生蛋白 10（interferon y-inducible protein 10，IP-10）是新近发现的一种重要的趋化因子，属于CXC类非ELR亚族。通过与其受体CXCR3相互作用，活化CXCR3+的NK细胞、单核/巨噬细胞等，在机体抗感染和抑制病毒复制过程中起重要作用。在HBV感染过程中，Thl型炎症反应占主导地位，肝脏损伤主要是由以分泌IFN-γ和IL-2为特征的Thl型炎症细胞浸润引起的[1]。IP-10作为Thl型免疫应答趋化因子其中之一，对于淋巴细胞识别、粘附和归巢到炎症部位过程中发挥重要作用。IP-10在抗病毒的免疫应答过程中，通过招募淋巴细胞归巢参与机体的免疫应答反应中[2]。在不同类型的肝病发生过程中，炎性细胞向肝脏组织的迁移、浸润受到趋化因子的调控，其中IP-10发挥关键性作用[3]。在炎症反应、自身免疫性疾病以及肿瘤发生过程中，IP-10通过趋化T细胞、单核细胞以及NK细胞到发生免疫应答的组织中，调控免疫应答反应的强弱。近年研究发现，在不同类型的肝病如：慢性乙型病毒性肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB），慢性丙型病毒性肝炎（Chronic Hepatitis C，CHC），肝纤维化，初级胆汁性肝硬化，自身免疫性肝病以及代谢性肝病中，IP-10分泌水平均不同程度地升高[4]，并且与肝脏疾病的发生、发展、治疗和预后等密切相关，对肝病的发展起到关键性的预测作用[5]。本文就IP-10在肝病中的作用综述如下。

1 IP-10及其受体在肝病中的作用机制

人CXCL10基因，相关蛋白命名为IP-10，是由Luster从活化的U937细胞株的基因表达产物中筛选出来，分子量约为10kDa。基因定位于染色体4q21，含有3个内含子和4个外显子，共98个氨基酸残基。CXCR3（CD183）是IP-10唯一的受体[6]，CXCL10与CXCR3+型肝炎通路的转导，使得CXCR3+靶细胞向炎症部位迁移、活化，CXCL10-CXCR3之间相互作用在许多疾病的发生发展中发挥重要作用[7]。单核/巨噬细胞、肝实质细胞、DC、NK细胞、内皮细胞以及成纤维细胞是产生IP-10主要来源的细胞[2，8]。

1.1在肝病发生中的直接作用 IP-10能选择性地直接诱导淋巴细胞释放炎性细胞因子、上调表达整合素，另一方面又可以诱导内皮细胞表面表达粘附分子，招募更多的炎性细胞归巢。慢性乙肝患者相较于正常组织中表达高水平的IP-10，通过趋化、激活CXCR3+的单核细胞、淋巴细胞等向肝脏组织归巢到肝脏组织中，在HBV病毒感染局部组织中通过活化病毒特异性的CTL及或者免疫细胞。同时被活化细胞又分泌更多的IP-10，进一步促进淋巴细胞在肝脏内聚集，参与肝脏免疫应答反应[3，9，10]。

1.2 在肝病发生中的间接作用 IP-10通过间接地诱导非淋巴细胞的基质细胞，如胶质细胞、平滑肌细胞以及血管内皮细胞等产生趋化因子，发生级联效应招募更多的炎性细胞到感染部位，介导组织损伤。最新研究表明，IP-10及其受体CXCR3共同从脾脏或骨髓中募集中性粒细胞或者T细胞参与免疫调节药物诱导的肝组织损伤，阻断其受体的表达可有效抑制相应趋化因子介导的局部炎症反应，减缓或延缓乙肝慢性化进程。在HBV转基因小鼠中转输HBV特异性的CTL，结果转输后引起肝脏中的趋化因子CXCL9/Mig以及CXCL 10/IP-10表达水平迅速上调，但转输的CTL本身并未引起Mig和IP-10增高，而是通过分泌IFN-γ激活肝实质细胞产生Mig和IP-10，阻断IP-10将会减少HBV转基因小鼠中单核细胞聚集到肝脏中，提示趋化因子Mig和IP-10对非特异性淋巴单核细胞的趋化促进了肝脏损伤[11]。

2 IP-10与肝炎的发生与发展密切相关

2.1 IP-10与乙型肝炎 宿主的免疫应答反应程度是决定HBV感染后病情发展和转归的关键因素。机体清除HBV病毒过程中，免疫细胞，尤其以CTL为主的细胞免疫应答在抗HBV病毒免疫中发挥着决定性的作用[12]。研究发现，经HBV感染的病人会上调表达IP-10[13]。HBV转基因鼠肝脏中IP-10表达水平显著提高，当阻断IP-10后，肝脏CTL细胞浸润显著减少，肝脏组织损伤程度降低，提示着在HBV感染后升高的IP-10介导肝脏炎性细胞在组织中的浸润[11]。Gong[14]et al研究发现，慢性乙肝患者血清IP-10含量比健康人明显增高，经过12周治疗之后，慢性乙肝患者的血清IP-10含量下降程度比对照组更显著。研究表明，慢性乙肝患者肝组织中IP-10基因表达水平和血清IP-10蛋白表达水平均显著高于健康对照组[15]。而Mihm et al[16]的研究却发现，慢性乙肝患者中IP-10无论是基因还是蛋白表达水平与对照组的差异并无统计学意义，但血清IP-10水平与ALT,AST,TB呈正相关性，与PTA呈负相关性。感染HBV的乙型肝炎患者体内活化后的T细胞分泌IFN-γ，TNF-α等，刺激肝细胞分泌IP-10。慢性乙肝患者外周血IP-10 mRNA水平与血浆IP-10水平、ALT水平和HBV DNA载量相关[4，17]。既而IP-10活化并趋化CXCR3+T细胞、单核细胞、NK细胞等炎性细胞向HBV感染的肝组织迁移、活化并参与抗病毒免疫应答。

2.2 IP-10与丙型肝炎 多项研究显示，HCV感染后体内血清IP-10水平升高[18，19]，CHC患者肝内和外周血中IP-10的表达升高，并且基线IP-10水平和ALT、HCV-RNA水平相关[19]。CHC患者肝脏内趋化因子较正常对照组IP-10蛋白的表达水平显著增加，且IP-10表达水平与浸润到肝脏的NK细胞和T细胞数量呈正相关，与患者肝脏炎症程度呈正相关[20]。Wiegand SB研究表明在HCV感染的患者，体内血清IP-10水平比HBV感染患者更高[21]。目前认为，肝脏炎症部位肝实质细胞产生的IP-10可能参与淋巴细胞的招募，使其迁移到感染的部位参与抗HCV免疫应答[22]。

在急性期丙型肝炎感染过程中,IP-10表达上调，招募CXCR3+效应T细胞聚集到肝脏中，引起适应性免疫应答，清除HCV病毒。但是病毒特异性的T细胞不能抑制HCV病毒复制时，肝内IP-10的产生持续增加，招募非特异性T细胞，产生启动肝纤维化的细胞因子，从而导致肝脏炎症。因此，在HCV感染急性和慢性阶段IP-10的表达可能会导致完全不同的预后。

2.3 IP-10与肝纤维化 肝脏星状细胞（Hepatic stellate cells，HSC）是介导肝纤维化发生的主要效应细胞。而IP-10通过影响星形细胞在肝脏中的迁移和淋巴细胞的招募影响肝纤维化的形成。Hintermann et al[23]的研究发现，IP-10 KO小鼠在诱导肝纤维化模型中，天狼星红染色的结果显示，肝脏纤维化的发生程度较野生型小鼠显著减轻，伴随着肝脏中浸润的淋巴细胞数目减少。Wang et al[24]研究表明乙型肝炎肝硬化患者外周血单个核细胞内IP-10及IP-10mRNA表达显著增高，Niveen Sandy et al[25]研究报道，乙型肝炎肝硬化患者外周血IP-10 mRNA表达水平较正常对照组显著上调，并且与血清ALT水平呈正相关性，提示着IP-10通过招募炎性细胞介导肝炎后的肝组织损伤，并促进肝硬化的形成。Sevgi DY[26]研究发现，肝脏重度纤维化患者血清IP-10含量比轻度纤维化患者显著增高,另外也有研究发现，在肝脏发生重度炎症或者纤维化程度较重的患者中，趋化因子CXCL9，CXCL10和CXCL11在肝内基因表达水平均显著升高[27]。其中，IP-10与炎症和纤维化发生的程度的相关性最为显著[28]。控制人口学和病毒学参数后，仅IP-10与肝脏炎症发生程度之间存在显著正相关性。暗示着IP-10在促进慢性HBV介导的肝纤维化形成中发挥至关重要的作用。

3 IP-10与抗肝炎病毒治疗疗效的关系

3.1 基线IP-10与抗病毒治疗后HBsAg水平下降相关 研究表明，基线IP-10水平和HBsAg下降水平有强烈相关性[29],血清基线 IP-10>350 pg/mL的患者明显更早达到HBsAg下降> 0.5 lg IU/ml。基线IP-10水平或者基线IP-10>350 pg/mL是HBsAg减少>0.5 lg IU/ml的唯一预测因素[30]。在HBV DNA< 100IU/ml的患者中HBsAg下降>0.5 lg血清基线IP-10水平比HBsAg下降<0.5 lg IU/ml的患者明显高，并且在HBsAg开始下降的时候IP-10水平有明显的波动。达到HBsAg清除的患者平均基线IP-10水平是592.1 pg/ml，把具有预测作用的基线IP-10水平定为350pg/ml，认为血清IP-10可以作为核苷酸类似物治疗的慢性乙肝患者达到HBsAg反应的预测工具，进一步成为定量HBsAg减少的预测因素[31]。

3.2 基线IP-10与抗病毒治疗后HBV DNA载量、HBsAg定量相关 在HBV患者组基线血清IP-10含量比健康对照组显著升高[32]，HBeAg阳性CHB患者血清IP-10基线水平与HBVDNA载量、HBsAg定量呈负相关[33]，研究表明，高水平IP-10和治疗后HBeAg血清学转换有关[33]。治疗后达到病毒学应答治疗后达到联合应答的HBeAg阳性患者基线血清IP-10的含量比无应答的患者明显增高[34]。单因素相关分析显示，CHB患者血清IP-10水平与肝组织炎症损伤程度、ALT水平呈正相关，与HBV DNA载量、HBsAg滴度呈负相关。Logistic逐步回归分析证实治疗前基线高IP-10（>350 pg/ml）、ALT（>200 IU/L）水平是抗病毒治疗HBeAg清除的独立预测因素，基线高IP-10、ALT水平是HBV DNA载量低、HBsAg下降的重要预测因素。更重要的是IP-10基线水平与动态变化可能成为HBeAg阳性CHB患者接受IFN-α抗病毒治疗过程中HBeAg清除与HBsAg下降的有效预测指标之一[34]。

4 IP-10对干扰素治疗和对核苷（酸)类似物治疗疗效的预测

4.1 IP-10对聚乙二醇干扰素治疗应答的预测作用 Wang et al[34]研究表明，血清IP-10基线水平、肝内IP-10 mRNA及蛋白的表达在CHB患者明显升高，在应用聚乙二醇干扰素-α治疗的CHB患者中，治疗前血清IP-10水平在HBeAg消失组和HBsAg下降>1 1g IU/mL组比HBeAg持续阳性和HBsAg下降<1 1g IU/mL组更高，且在治疗过程中血清IP-10的下降幅度在前者比后者更明显。Sonneveld et al[32]研究发现较高的基线血清IP-10水平与聚乙二醇干扰素-α治疗6个月后的HBV DNA水平、HBeAg水平,、HBsAg水平密切相关，且与治疗后HBeAg消失率明显相关。患者应用聚乙二醇干扰素-α治疗12周时，血清IP-10水平下降，提示患者能获得更明显的HBV DNA和HBeAg水平的下降，而不是HBsAg水平的下降。表明更高的基线血清IP-10水平能预测聚乙二醇干扰素-α治疗后HBeAg清除，更有可能获得血清学及病毒学联合应答。Chen et al[35]检测21例CHB患者聚乙二醇干扰素-α-2b治疗前、治疗中及治疗后血清IP-10水平。结果显示，在聚乙二醇干扰素-α-2b治疗应答组患者和非应答组患者，血清IP-10水平与ALT密切相关。基线血清IP-10水平在ALT<40U/L的患者中明显低于ALT>40U/L的患者。在接受聚乙二醇干扰素-α治疗8周时，血清IP-10水平可预测ALT复常。

4.2 IP-10对核苷（酸)类似物治疗治疗应答的预测作用Jaroszewis et al[30]研究显示，血清IP-10基线水平及出现病毒学应答时的水平，在HBsAg定量下降>0.5 1g IU/mL组均明显高于<0.5 lg IU/mL组，且联合基线血清IP-10>350 pg/mL和出现病毒学应答后HBsAg定量下降>0.5 lg IU/mL这两项指标，可使HBsAg清除的阳性预测值达到57%。经核苷类似物抗病毒治疗后，出现病毒学应答组患者血清IP-10比无应答组患者血清IP-10下降率更高[32]。因此，IP-10的基线和血清水平的动态变化对HBsAg定量下降有重要预测价值[36]，有助于临床医师判断CHB患者接受核苷（酸）类似物治疗的应答情况。

5 总结与展望

IP-10，通过与其受体CXCR3相结合，在病毒性肝炎感染后免疫细胞招募以及应答反应中发挥着重要的作用。IP-10既可以通过直接作用也可以通过间接作用参与淋巴细胞的识别、粘附以及归巢到炎症感染的局部组织中。CHB作为一种病毒——宿主相互作用的疾病，其治疗疗效不仅与病毒因素相关，而且与宿主免疫状态有关。目前抗病毒治疗更趋向于个体化，IP-10水平在炎症程度不同的患者体内的表达水平以及作为抗病毒治疗疗效的预测作用不尽相同，并且国内外研究大部分缺少对于慢性病毒性乙型肝炎长期个体化抗病毒治疗后二次肝脏穿刺与基线水平肝脏穿刺以及抗病毒治疗后首次肝脏穿刺病理的比较，血清中IP-10及其mRNA含量有时与肝脏组织中的表达水平存在一定差别，真正的病理损伤还是要以肝脏病理为主。所以相关研究要根据不同慢性乙肝患者的病情进行个体化抗病毒治疗，并且更深入仔细的研究血清学及组织学IP-10在肝脏疾病中的作用机制以及完善IP-10作为抗病毒治疗疗效预测因子的作用，从而为临床诊断治疗提供准确有力的帮助。

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（收稿：2016-04-27）

（本文编辑：朱传龙）

Progress in interferon -γ-induced protein 10 in pathogenesis of liver diseases

Zhao Kai1,2，Shang Qinghua1，Song Wengang2.1.Center for Liver Disease，88st Hospital of PLA，2.Tai Shan Medical University，Taian 271000，Shandong Province，China

Interferon（IFN）-γ-induced protein 10（IP-10/CXCL10）and its receptor CXCR3，appear to contribute to the pathogenesisofviralhepatitis.CXCL10 could be secreted by variouscells，including T cells，NK cells，endothelialcells，hepatocytes，etc.It plays an essential role in recruiting specific T cells，NK cells and other effector cells to local inflammatory sites to control the infection by through direct or indirect interactions.IP-10 expression is also correlated with developing liver fibrosis and cirrhosis from viral hepatitis.Furthermore，high level of IP-10 in baseline has shown a clinical utility as a predictor of effective outcome of anti-viral therapy.Since the mechanism of how IP-10 modulates anti-viral responses remains unknown，further studies are still needed to investigate the interaction between IP-10 and leukocytes in the pathogenesis of hepatitis，and to evaluate whether IP-10 could be a novel therapeutic target of viral diseases.

Hepatitis B；Interferon-γ-induced protein 10；cytokines

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.034

国家自然科学基金项目（编号：81273212）

271000山东省泰安市 解放军第88医院全军肝病诊疗中心（赵凯，商庆华）；泰山医学院基础医学院（赵凯，宋文刚）

赵凯，女，24岁，硕士研究生。E-mail：1649186879@qq.com

商庆华，E-mail：shangqh@163.com;宋文刚，E-mail：s.com@163.com