检测门脉高压程度评估肝硬化严重程度研究进展

程 询，杨长青

检测门脉高压程度评估肝硬化严重程度研究进展

程 询，杨长青

肝硬化；门脉高压；病情评估

肝硬化是由一种或多种原因引起的、肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节为组织学特征的进行性慢性肝病，临床以门静脉高压和肝功能减退为特征，常并发上消化道出血、肝性脑病、继发感染等而死亡。门脉高压常导致食管胃底静脉曲张出血、腹水、脾肿大、脾功能亢进、肝肾综合征、肝肺综合征等，被认为是继病因之后的促进肝功能减退的重要病理生理环节，是肝硬化的主要死亡原因之一。门静脉高压程度与肝病的严重性在功能上和组织学上密切相关，因此通过检测门静脉压力可以很好地评估肝硬化的进展及严重程度，对预防其并发症的发生有重要意义。

门静脉高压的检测分为有创和无创两种方法，有创性检测中肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）是诊断门静脉高压及其严重程度最准确的方法，但因其创伤性，费用高，难以重复，并非所有临床中心将之作为常规检测方法[1]。无创性诊断主要包括血清学指标、影像学指标及无创性诊断模型等，虽然无创性检查是当前研究的热点，但其准确性及特异性远远低于肝静脉压力梯度。

1 有创性检测

1.1 HVPG 肝静脉楔入压（wedged hepatic venous pressure，WHVP）-肝静脉游离压（free hepatic venous pressure，FHVP）是目前美国和欧洲评估门脉压力的“金标准”。HVPG能较精确地反映酒精性肝硬化及肝炎肝硬化患者的门静脉压力[2]。一项研究显示肝硬化患者的HVPG与静脉曲张的程度、曲张静脉出血、腹水、Child-Pugh评分有很好的相关性[3]，通过门脉高压的程度能够对肝硬化的严重度进行准确的评估。

在肝硬化的早期阶段，患者门静脉压力梯度处于一个正常的范围内（3～6 mmHg），随着疾病的进展，门静脉压力梯度增高到异常的范围内，HVPG大于10 mmHg被认为是有临床意义的门脉高压[4]。HVPG小于10 mmHg的代偿期肝硬化患者中90%在4年内不会进展到失代偿期[5]，而HVPG为10 mmHg的患者在2年内出现静脉曲张的比率为28%，在2年内发展为失代偿期的比率为22%，并且患肝细胞癌的风险是前者的6倍。

1.2 HVPG与Child-Pugh评分 在一项研究中[3]，对Child A级、Child B级和Child C级患者HVPG分别进行了检测，发现Child A级肝硬化患者平均HVPG是12.2±5.9 mmHg，B级和C级分别是17.4 ±6.9 mmHg和19.0±5.7 mmHg，B级和C级的HVPG较A级高（P＜0.01）。B级和C级相互比较时，C级的HVPG也高于B级，并且有明显的统计学意义（P=0.05）。

1.3 HVPG与曲张静脉大小及曲张静脉出血情况有研究显示静脉曲张的形成的阈值为HVPG在10～12 mmHg[6]，有大的静脉曲张（＞3 mm）的患者与有小静脉曲张（＜3 mm）患者的HVPG相比，前者较后者明显要高（19.2±6.6 mmHg对 14.6±5.9 mmHg）。食管静脉曲张的大小和HVPG程度有很好的相关性（r=0.35，P＜0.001）。HVPG小于12 mmHg是不大可能出现曲张静脉出血[6，7]。静脉曲张出血与HVPG之间也有很好的相关性。一组有大的静脉曲张的人群中，其中37.3%有出血史，另外61.7%没有出血史，这组人群中出血者和非出血者HVPG的均值分别是21.7±7.2 mmHg和17.9±6.2 mmHg，这种差异是有意义的（P=0.01）[3]。通过药物及TIPS降低HVPG可以很好控制静脉曲张发生，减少静脉曲张的程度及出血危险。将HVPG下降到基线的20%以上或者12 mmHg以下，可以减少首次或再次出血的风险[8]。因此，门脉高压可以评估肝硬化患者的静脉曲张形成、大小及其出血情况。

1.4 HVPG与腹水 研究认为腹水形成的HVPG阈值为8～10 mmHg[9]，腹水患者的HVPG基线较没有腹水的患者高（18.5±5.6 mmHg对16.6±7.6 mmHg），高HVPG与腹水形成有明显的相关性（r= 0.2，P=0.03）[3]。

通过对HVPG的检测能够评估门脉高压的程度，逐渐被运用对肝硬化患者病情严重程度及预后的评估，也包括对肝硬化的临床并发症及病死率的评估。当HVPG＜6 mmHg，被认为尚未达到肝硬化的诊断标准，肝硬化的组织学及临床表现均不支持肝硬化的诊断。当HVPG＞6 mmHg时，被认为达到了肝硬化代偿期的第1期，其敏感性及特异性为78%和81%[10]，1年内的病死率为1%。HVPG＞10 mmHg时，被认为是到达肝硬化代偿期的第2期，也称之为静脉曲张期，1年病死率为3%，此期是静脉曲张形成的时期。若是在此期很好控制HVPG，则能够很好预防静脉曲张出血，1年内通过治疗使HVPG下降超过基线的10%，那么静脉曲张出血的概率降低；而若HVPG增加超过基线的10%，静脉曲张出血的概率将增加。当HVPG＞12 mmHg时，被认为是肝硬化失代偿期的第3期，1 a病死率为10%～30%，在此期间，肝硬化患者的曲张静脉破裂出血、腹水及肝性脑病的概率增加。当HVPG＞16 mmHg时，被认为是肝硬化失代偿期的第4期，出现静脉曲张出血、腹水、肝性脑病、细菌感染、肝肾综合征的概率进一步增加，1 a病死率增高至60%～100%。体现了门静脉压力越高，肝硬化严重程度越大，出现临床并发症的概率越高，并且病死率也随之增加[11]。

2 无创性检测

虽然HVPG是诊断门脉高压的“金标准”[12]，但因为其有创性，无法在临床上大量运用，因此无创性检测方法的研究正在大量地开展，

2.1 血清学指标 主要包括反映肝脏结构改变和肝脏功能改变的血清学指标，两者均可以评估肝硬化的严重程度。反映肝脏结构改变的血清学指标有：血管性血友病因子（vWF）、血管内皮生长因子（VEGF）、外周血中层黏连蛋白（LN）以及外周血透明质酸（HA）。vWF、VEGF是反映血管新生情况的相关指标。研究显示肝硬化患者外周血中vWF水平增加，而在临床显著门静脉高压患者中升高更明显[13]。门静脉高压患者vWF含量明显高于健康对照组（222±17 U/dl对104±13 U/dl），并且与HVPG有明显相关性（r=0.47，P＜0.001）[14]。肝硬化患者外周血VEGF含量高于健康对照组[15]，并且肝硬化患者VEGF含量与HVPG呈正相关（r=0.4，P＜0.005）。外周血LN、HA是反映肝纤维化的指标。研究显示LN的含量会随着病情而变化，并与门静脉压力呈正相关。外周血HA含量与食管静脉曲张相关。研究显示当外周血HA含量大于207 μg/L时，预测中度食管静脉曲张发生的敏感性和特异性分别为94%和77.8%。反映肝功能变化的血清学指标也有很多，其中研究显示内源性一氧化氮酶抑制物-非对称二甲基精氨酸（ADMA）与HVPG有一定的相关性，失代偿期酒精性肝硬化患者外周血ADMA含量较健康对照组高（1.12±0.08 mmol/L对 0.58±0.05 mmol/L），与Child-Pugh分级相关（r=0.547，P＜0.01），ADMA含量与HVPG呈正相关（r=0.77，P＜0.001）。从这些与HVPG有关的血清学指标可以看出门脉高压与肝硬化严重度的相关性，但血清学指标在反映肝功能不全及门脉压力方面的作用还需要进一步的研究。因此，血清学指标不建议作为评估肝硬化患者预后的指标。

2.2 影像学指标 包括超声、CT、磁共振（MRI），这些检测方法能很好地发现门脉高压的某些并发症，如腹水、静脉曲张等，但是无法检测门静脉压力增高的程度。近年来，研究显示运用瞬时弹性成像测定肝脏硬度值，发现其与HVPG有一定的相关性。瞬时弹性成像主要通过低频振荡波在肝组织中的传播速度来评估肝脏病变程度。肝脏硬度值与HVPG呈正相关（r=0.84，P＜0.001），肝脏硬度值能评估患者是否有显著的门脉高压。预测HVPG 10～12 mmHg的曲线下面积为0.76～0.99（cut-off value：13.6～34.9kPa）。研究发现在预测肝硬化失代偿的能力方面，测量肝脏硬度（≥21 kPa）与测量HVPG（≥10 mmHg）是相似的（曲线下面积分别是0.83和0.84），肝硬化失代偿期患者肝硬度值明显高于肝硬化代偿期患者。由此，可以通过肝硬度评估门脉高压与肝硬化的严重度的关系。除此之外，还有磁共振弹性超声（MRE）、超声造影（CEUS）及实时定量超声（RTE）测量的肝脾硬度亦显示与HVPG之间有一定的相关性。

2.3 无创性诊断模型 目前有许多联合血清学及影像学指标所形成的无创性诊断模型，具有无创性、准确性、特异性、敏感性好的特点，目前较常用有FibroTest（FT）、血小板脾脏指数（Giannini系数），研究显示它们对评估门脉高压有一定的可行性，但还缺乏更多资料的支持，需进一步研究。

3 总结

临床上，将肝硬化大致分为肝功能代偿期和失代偿期。失代偿期时患者出现的症状较代偿期时明显，主要有肝功能减退和门脉高压两类临床表现，两个分期分别意味着不同的预后及不同的生存期。门脉高压的发展是肝硬化过程中的标志，它的进展是平行于疾病的发展的。通过对门静脉压的有创及无创性检测会发现，门脉压越高，患者肝脏病变程度、肝功能减退程度和出现临床并发症的几率（腹水、静脉曲张形成、静脉曲张出血、肝性脑病、肝肾综合征等）都将大大增加，对预测患者的预后及病死率都有重要意义。但目前检测门脉高压的方法都有各自的缺陷，HVPG虽是检测门静脉压力的金标准，但其有创性限制了其在临床上的应用，而其他无创性检测受多种因素的干扰，需要进一步的研究与探索。

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（收稿：2016-11-08）

（本文编辑：陈从新）

How to assess the severity of liver cirrhosis by assessing portal hypertension

Cheng Xun，Yang Changqing. Department of Gastroenterology，Tongji Hospital，Affiliated to Tongji University，Shanghai 200065

Liver cirrhosis；Portal hypertension；Assessment

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.004

200065上海市 同济大学附属同济医院消化科

程询，女，25岁，硕士研究生

杨长青，E-mail：cqyang@tongji.edu.cn