2016年美国肝病年会非酒精性脂肪性肝病深度报道

赵泽华，范建高

2016年美国肝病年会非酒精性脂肪性肝病深度报道

赵泽华，范建高

非酒精性脂肪性肝病；发病机制；诊断；治疗；研究进展

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的疾病谱有单纯性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌。随着人们生活方式的改变以及肥胖和糖尿病全球化的流行，NAFLD患病率迅速增长。据估计，全世球NAFLD患病率在25%左右[1]，我国NAFLD患病率亦高达15%以上[2]。NAFLD正成为全球最重要的公共健康问题之一。2016年11月11日～15日在美国波士顿举行的第67届美国肝脏病学会（AASLD）年会上，NAFLD再次成为大会的热点问题。许多大会专题报告、壁报和口头交流涉及NAFLD基础和临床研究的各个方面。现就我们感兴趣的部分总结简述如下。

1 发病机制

肝脏作为机体重要的免疫器官，在免疫调节中发挥重要作用。近年来的研究表明，免疫紊乱特别是固有免疫调节紊乱在NAFLD的发病中发挥着重要作用。固有淋巴细胞（ILCs）是最近发现的一种免疫细胞，被认为在肥胖和代谢紊乱中发挥调控作用，共分为3个亚群。Lucy et al[3]研究发现ILC2s在NAFLD中发挥保护作用，而ILC2s的缺失或异常改变将会促进慢性炎症和疾病的进展。Brett et al[4]研究认为在NASH患者肝脏内存在两种巨噬细胞亚群，分别是胚胎来源的组织原位巨噬细胞，即Kupffer细胞（KCs），和成人来自骨髓的浸润巨噬细胞（IMs）。两种巨噬细胞在肝内稳态调节以及NASH的发病过程中发挥着不同的作用，KCs仍然保持原巨噬细胞的表型，行使其吞噬细胞碎片和脂质的功能，而IMs是产生促炎介质的主要亚群，对NASH的发生有促进作用。

肠道菌群失调是近年来NAFLD研究的热点领域。越来越多的研究表明肠道菌群对于NAFLD的发生发展有着重要的影响。肠道菌群可以通过影响特定营养素的代谢进而影响NAFLD的发生和进展。我们研究团队报道肠道菌群的代谢产物丁酸钠在NAFLD的发生过程中发挥重要作用。在NASH模型动物，丁酸钠可以纠正高脂饮食引起的菌群失调，大幅提升乳酸杆菌等有益细菌的数量，同时刺激肠道胰高血糖素样肽1（GLP-1）分泌，降低体质量，并减轻肝内炎症和脂质沉积[5]。胆碱是动物蛋白富含的一种必需营养素，也是甲基的主要供体之一。Naim[6]研究认为NAFLD患者肠道菌群的改变影响了胆碱代谢，使胆碱的生物利用度降低，进而促进了肝内脂肪沉积。此外，Islam[7]研究发现饱和脂肪可以通过改变肠道菌群，增加脂多糖（LPS）的产生，从而促进NASH的发生。同时饱和脂肪可引起慢性炎症，导致细胞外基质沉积，从而导致肝纤维化的发生和进展。

还有许多研究探索了导致NAFLD发生发展的其他机制，如Wang[8]研究发现NAFLD患者肝内视黄酸（RA）水平升高，可能是由于维生素A代谢酶水平升高所致，而升高的RA可能通过RA介导的信号通路促进脂质合成，从而导致NAFLD个体肝脏脂肪含量增多。Rei[9]研究发现CC细胞因子受体9（CCR9）通路在NASH动物肝脏脂肪增多和纤维化的发生中发挥重要作用，包括肝脏星状细胞（HSCs）在内的CCR9阳性的各种肝内细胞可以促进NASH的进展。

2 预后与转归

Arun et al[10]通过对两次不同时间点的肝活检标本研究了SFL、边界NASH（bSH）和确诊NASH（dSH）等一系列NAFLD不同临床类型疾病的发展特点，发现44%SFL发展为bSH或dSH，而只有13%SFL获得了缓解，两次活检之间ALT升高、NAS评分加重以及体质量增加与SFL的进展显著相关，而体质量降低则与SFL缓解显著相关。对于有基础肝纤维化的NAFLD患者，SFL、bSH和dSH分别有21%、30%和29%人群肝纤维化进展，而分别有53%、34%和36%患者肝纤维化好转。该研究结果表明NAFLD的不同类型均可进展或逆转，基线NAS评分、NAS评分的变化幅度和体质量增加可以预测疾病的发展。

在我国，NAFLD合并慢性乙型肝炎（CHB）十分常见，且患病率有迅速增加趋势。我们研究了NAFLD合并CHB患者代谢综合征（MS）的患病率和长期疾病进展情况[11]，发现NAFLD合并CHB患者高血压（8.7%，29/332）、肥胖（8.7%，29/332）、糖尿病（10.2%，34/332）和高脂血症（7.8%，26/332）患病率均显著高于CHB患者，但均显著低于NAFLD患者。同时，NAFLD合并CHB患者进展为肝硬化（16.1%）及肝癌（11.3%）的比例均显著高于CHB或NAFLD患者，提示NAFLD合并CHB患者与单纯CHB或NAFLD患者相比，疾病进展更快，预后更差。

3 诊断与评估

影像学检查是无创诊断NAFLD的重要方法。Katharine et al[12]开展的一项研究比较了几种新的影像学手段预测肝脂肪变程度和评估病变严重程度的准确性，先期的结果显示FibroScan的受控衰减参数（CAP）和LiverMultiScan（LMS）的质子密度脂肪分数（PDFF）均是预测NAFLD患者肝脂肪变等级的有效手段，LMS的肝纤维化（LIF）评分＜2和Fibroscan＜7 kPa，对于排除NASH具有最高的阴性预测值（NPV），而磁共振弹性成像评估（MRE）＞3 kPa，对于诊断NASH具有最高的阳性预测值（PPV）。Rolland et al[13]认为将肝脏瞬时弹性成像（TE）与临床指标（BARD评分、FIB-4和NFS）相结合可以更好地预测NAFLD患者是否发生晚期肝纤维化（≥F3）。与此同时，一些新的成像技术也被应用于NASH的诊断，如Christine[14]介绍了傅里叶变换红外线（FT-IR）光谱成像技术，该技术利用不同区域红外线可被不同的生物大分子吸收这一特点获得与机体生化状态相关图像，并利用该技术研究了NASH患者早期血生化改变，为NASH的早期诊断提供了新的途径。

此外，还有大量研究聚焦于可能应用于NAFLD无创诊断的生物标志物，并取得了一些受人瞩目的成果。一项迄今最大规模的队列研究探索了miRNA作为生物标志物用于NASH无创诊断的可行性。在两个研究队列中，miR-34a和miR-122水平均与NAS评分成正相关，可以作为组织学损伤的独立预测因子。Natsuko[15]评估了包括C反应蛋白（CRP）、脂联素、细胞角蛋白-18（CK-18）和透明质酸（HA）等一系列血清标志物在内的无创标志物诊断NASH的准确性，发现FIB-4和片段化CK18（fCK-18）不仅可以较好地区分SFL和NASH，甚至可以区分NASH的早期和晚期纤维化。Hirotaka[16]探索了将IL-34作为NAFLD患者肝纤维化标志物的可行性，发现NAFLD患者血清IL-34水平随纤维化的进展而升高，可作为肝硬化的独立标志物。此外，Puneet和Miriam分别探讨了利用代谢组学和脂质组学检测对NAFLD和NASH进行无创诊断的可行性，研究结果均显示了较高的诊断准确性[17，18]。Rohit[19]提出了利用肠道菌群宏基因组特征进行NAFLD肝纤维化无创性诊断的思路，并在一项前瞻性研究中验证了该方法诊断晚期肝纤维化的准确性。

4 治疗

运动疗法是NAFLD的一线治疗手段之一，有氧训练和阻力训练对NAFLD均有明显的改善作用。Takumi[20]通过对该领域的系统综述发现，阻力训练的能量消耗显著高于有氧训练，对于心肺功能较差的NAFLD患者可能是一种更好的选择。同时，Manabu et al[21]研究发现包括下蹲运动和俯卧撑在内的简单阻力训练24周能够使NAFLD患者血清ALT水平显著下降，并使胰岛素抵抗（HOMA-IR）显著改善，肝脏脂肪变评分显著降低。

对于出现桥接纤维化的进展性NASH，具备肝纤维化进展高风险（年龄＞50岁，糖尿病，代谢综合征，ALT升高）的早期NASH，以及炎症坏死明显的活动性NASH，药物治疗是一种重要的治疗手段[22]。尽管目前尚未有药物通过Ⅲ期临床试验被批准用于NASH患者的治疗，但仍有许多研究表明一些药物可以降低NAFLD患者ALT水平，改善其影像学表现，甚至减轻肝组织学病变，消除危险因素，防止疾病进展。而一些可能用于NAFLD治疗的新型药物也日益受到研究者的关注。法尼醇 X受体（FXR），又称胆汁酸受体（BAR），近年来的研究发现FXR在肝脏甘油三酯水平的调控中发挥重要作用，FXR激动剂对NAFLD的治疗作用得到了广泛研究。Stefan[23]首次评估了PX-104，一种口服非甾体FXR激动剂，治疗NAFLD患者的有效性和安全性，并发现12例NAFLD患者在治疗4周后ALT和GGT水平显著下降，胰岛素敏感性显著改善，但影像学检查（PDFF-MRI，1H-MRS和CAP）发现肝脂肪变程度并无明显改善，血脂和胆汁酸水平无明显改变，其中2例发生短暂心律失常，无其他严重副反应。Helene[24]在模型动物研究了另一种FXR激动剂NTX023-1，这种药物具有肠选择性，可以减轻瘙痒，升高 LDL等系统性反应。该研究发现NTX023-1可以将高脂饮食喂养8周的小鼠血清胆固醇、肝脏甘油三酯和肝脏胆固醇水平降低至普通饮食喂养的小鼠水平。此外，在一项多中心双盲临床试验中，FXR的强力选择性激动剂奥贝胆酸可以显著改善NASH患者的肝纤维化程度[25]。

钠-葡萄糖2型转运体（SGLT-2）抑制剂是目前最新上市的口服治疗糖尿病药物，同时这类药物也具有降低体质量的作用。最近，越来越多的研究表明SGLT-2抑制剂在糖尿病合并NAFLD患者，不仅有利于控制血糖 ，同时对肝脏脂肪变及纤维化也有明显的改善作用。Takamasa[26]研究发现伊格列净（Ipragliflozin）可以显著降低2型糖尿病合并NAFLD患者血清ALT水平，同时显著降低FIB-4评分。Bill[27]研究了瑞格列净（Remogliflozin）对肝纤维化的影响，这项随机双盲安慰剂对照试验表明2型糖尿病患者经过瑞格列净治疗12周后，胰岛素敏感性改善，FIB-4评分和NAFLD肝纤维化评分均有明显改善。Jan[28]发现达格列净单用或与omega-3脂肪酸联合使用均可显著降低体质量，减少腹部皮下和内脏脂肪含量，并降低血糖水平，单用达格列净可以降低肝脏损伤标志物（AST、ALT、CK-18和 GGT）水平，同时在研究过程中未出现与应用药物相关的严重不良反应。

另外，有多项研究提供了内镜下治疗NAFLD的新思路。Nguyen et al[29]尝试在内镜下置入胃囊的方法治疗肥胖和NAFLD患者，在胃囊置入6个月后，患者体质量和BMI均大幅下降，ALT、GGT以及HOMA-IR等指标也有明显改善，但10.4%患者出现了恶心、呕吐以及腹部不适而无法耐受。Annieke使用了一种十二指肠黏膜重铺（DMR）的内镜技术，该技术将十二指肠近端黏膜剥除，随后用新的上皮进行黏膜重建，14例2型糖尿病患者在DMR治疗6个月后血清ALT和 AST水平显著下降。

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（收稿：2016-12-10）

（本文编辑：陈从新）

Nonalcoholic fatty liver diseases in AASLD 2016

Zhao Zehua，Fan Jiangao.Department of Gastroenterology，Affiliated Xinhua Hospital，Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092

Nonalcoholic fatty liver disease；Pathogenesis；Diagnosis；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.007

200092上海市 上海交通大学医学院附属新华医院消化内科

赵泽华，男，25岁，博士研究生。E-mail：zhaozehua 2009@126.com

范建高，E-mail：fattyliver2004@126.com