急性肝衰竭病情严重程度评估

李 爽，陈 煜

急性肝衰竭病情严重程度评估

李 爽，陈 煜

急性肝衰竭；预后；评估

急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）被定义为以急性起病，无基础肝病史，2周以内出现Ⅱ期或以上肝性脑病等特征的临床症候群[1]。ALF以其发病急骤、进展迅速、预后凶险等特点成为临床诊治的难点。因此，早期对ALF患者进行病情严重程度评估并选择针对性的治疗方案是降低病死率的关键。

1 ALF病因

目前，东西方对于ALF的定义不完全相同，其主要病因也各有差异。在西方发达国家，药物诱发的肝损伤如对乙酰氨基酚等是ALF最常见的病因，而在亚洲等地区，乙型、甲型和戊型肝炎病毒感染则是主要的病因，且其病死率超过50%[2]。2011年美国急性肝衰竭指南[3]指出，病因是ALF最好的预测指标之一，也决定了特殊的对因治疗。由对乙酰氨基酚、甲型肝炎、缺血性肝损伤和妊娠相关疾病引起的ALF患者无肝移植生存率大于50%，而其他病因ALF患者生存率小于25%。

2 临床表现

ALF患者临床表现为：①极度乏力，有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状；②短期内黄疸进行性加深；③出血倾向明显；④肝脏进行性缩小。除此之外，Ⅱ度或以上肝性脑病也是其诊断的必要条件[1]。肝性脑病和脑水肿的发生是引起ALF患者死亡的最重要的临床事件之一[4]，故必须对ALF患者心理、精神状态进行仔细地观察和评估，明确肝性脑病分期。肝脏体积缩小表现为查体时肝脏无法触到或肝浊音区缩小，提示大量肝细胞坏死，预后不良。同时，急性肝衰竭患者应该缺乏肝硬化的病史和体征。若存在肝硬化，多提示有潜在的慢性肝病，当诊断为慢性肝衰竭，其治疗方案与ALF有一定的差别。

3 实验室指标

必须充分全面分析ALF患者实验室检查指标，以明确ALF的病因，评估其病情严重程度。临床上，常用于评价肝功能的实验室指标可分为静态检验和动态检验两大类。静态检验包括反应肝细胞完整性的指标、反应胆红素代谢及胆汁淤积的指标、反应肝脏合成功能的指标、肝纤维化相关指标等；动态检验即肝功能定量实验包括吲哚菁绿（ICG）清除试验、14C氨基比林呼气试验（ABT）、安替比林清除率、低半乳糖清除试验、单乙基甘氨酞二甲苯胺（MEGX）试验等。但由于动态检验操作复杂的限制，临床应用相对较少。本文就目前临床上常用的与ALF病情严重程度相关的实验室指标进行重点讨论。

3.1 静态检验指标 AST和ALT是临床应用最广泛的肝细胞损伤标志物，临床上常用两者的比值来反映肝细胞损害的严重程度，并以此估计预后。ALF患者AST明显升高，AST/ALT比值也随之升高。ALF生存者的AST/ALT比值在0.31～0.63之间，而死亡者两者比值多大于1.2[5]。

肝细胞受损时其对胆红素的摄入、结合和分泌障碍，导致血清胆红素水平升高。ALF时肝细胞在短期内受到严重损害，胆红素在起病初期并不高，但随着肝细胞坏死进展，血清胆红素水平以每日17.1～34.2 μmol/L的速度上升，这是急性肝衰竭的特点之一[6]。一项系统回顾[7]显示胆红素是ALF最常见的预测指标，在既往21个研究中，胆红素作为分类变量最常用的截断点是15 mg/dL。

诊断ALF出血倾向、凝血障碍的临床实验室指标为凝血酶原活动度（PTA）≤40%或INR≥1.5。凝血功能障碍程度与肝损伤程度明显相关，并且由于严重的出血倾向成为对ALF患者进行侵入性操作的主要障碍[8，9]。当INR≥2.5时，ALF患者预后凶险，但凝血功能障碍的严重程度可能与ALF患者其他并发症严重程度不成平行关系。一项系统回顾[7]显示在19项研究中发现凝血功能障碍与病死率呈正相关，而另4项研究显示为负相关。在临床诊治中，PTA相同并不代表两者预后也相同[6]。

3.2 动态检验指标 ICG试验是一种可以动态评估肝脏代谢功能的检查方法。通过测定ICG 15 min滞留率反映肝细胞的完整性及功能状况，比静态检验指标更能准确反映肝衰竭患者的预后，是目前公认最能有效反映有功能肝细胞量的评估方法之一，现已在国际上广泛开展[10，11]。国内一项研究[11]表明ICG R15与急性/慢加急性肝衰竭患者病情严重程度相关，且ICG R15对3个月预后的判断优于MELD评分。当肝衰竭患者ICG R15＞50%时，提示预后较差。另一项研究[12]证实ICG R15-MELD联合模型在预测ALF短期预后方面优于单一的ICG R15指标、终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分或King's College Hospital（KCH）标准。

3.3 其他指标 ALF和全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）之间的关系早已被公认[13]。即使在没有诊断出明确感染的情况下，大多数ALF患者同样存在SIRS。SIRS组成成分与ALF病死率之间存在线性关系，符合3条或3条以上SIRS标准的ALF患者，其中三分之二的结局是死亡[14]。Stravitz et al[15]推测SIRS可以诱导血小板活化产生微粒，导致血小板残留物的清除及血小板数减少，而在入院后2～7天ALF患者血小板显著减少与多器官脏器衰竭密切相关，并提示其预后不良。C反应蛋白、降钙素原等也是临床上常用的感染相关指标。近期有研究[16]表明降钙素原作为单一标志物区分ALF患者是否存在细菌感染的价值有限，但其升高可能与肝坏死程度大致成比例。新指标如sCD163在ALF炎症反应时从活化的巨噬细胞释放，其血清水平能反映肝脏炎症的严重程度。有研究[17]证实sCD163与ALF病情严重程度及预后密切相关。ALF患者血清sCD163水平较正常对照组升高近10倍，死亡患者血清sCD163水平远高于生存患者，并证实sCD163＞26 mg/L是肝衰竭患者生存与否的最佳截断点[18]。

近年来，血清甲胎蛋白（AFP）定量检测在判断肝细胞再生水平、进而推断肝衰竭预后的临床意义引起广泛关注[19]。国外研究证实高水平的AFP对预后无显著影响，但入院3天AFP水平比入院时升高提示预后良好，而AFP动态下降则提示预后不良[20]。

ALF常并发脑水肿而导致颅内压升高。正常颅内压＜2.7 kPa（20 mmHg），超过此值即可能出现脑水肿。尽管高颅压对ALF结局的影响逐渐减小，但最近的研究表明高颅压可以使ALF患者病死率加倍[21，22]。一旦出现脑水肿，直接进行干预治疗是必要的。由于操作技术复杂，国内目前较少开展颅内压监测。

临床上常用的ALF病情评价指标还包括乳酸、血清胆碱酯酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、白蛋白、血清Na+、肌酐、血氨、病毒学指标等，这些实验室指标均有不同程度的变化。ALF病情凶险，单一指标评估作用有限，必须联合多项指标全面评估病情严重程度。

4 影像学及病理学检查

影像学检查包括CT、MRI、B超等，也是目前临床常用的评估ALF病情严重程度的方法。CT灌注成像可无创地反映肝脏血流动力学变化并对其进行定量分析，容积成像可行精确测量，两者均可对肝脏的储备功能进行全面评估。常用可测量肝脏体积与标准肝脏体积的比值（ELV/SLV）反映肝脏体积的变化，预测ALF患者预后[7]。ALF常出现肝萎缩，肝脏体积越小，提示预后越差[23]。近年来，动态增强MRI、SPECT、同位素扫描等可更精确地估测肝脏储备功能，但这些检查对技术要求高、价格昂贵及放射性损害等限制了其广泛应用。

由于ALF大多需要急诊肝移植，所以区分ALF与失代偿期肝硬化患者十分重要。当患者病史不清而又无法进行肝活检时，临床医生往往需要依靠临床表现、实验室指标、影像学检查来帮助诊断。Romero et al[24]对47例ALF患者的超声、CT和MRI结果进行分析，发现腹水、脾肿大、侧支循环形成、门静脉离肝血流分别存在于65%、28%、15%、9%的患者中。在23%ALF患者中观察到结节性肝表面，多为病程超过7天的患者，提示ALF影像学结果是可变的，并且可以类似于肝硬化患者，故在诊断时应仔细辨别。

组织病理学检查在ALF的诊断、预后判定上具有重要价值。Ashish et al[25]回顾性分析71例ALF患者经颈静脉肝穿刺活组织检查结果，发现肝细胞坏死百分比是唯一具有显著预后价值的组织学参数，肝细胞坏死＞75%在不进行肝移植的情况下没有患者生存，并且经颈静脉肝穿刺活组织检查是一种安全的技术。

5 预后模型

5.1 KCH标准 KCH标准于1989年主要针对欧美国家最常见的急性药物性肝衰竭而提出，也是目前最常用的ALF预后判断参考标准之一。该标准将急性肝衰竭分为乙酰氨基酚和非乙酰氨基酚中毒所致两大类，后者则包括病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝豆状核变性（Wilson’s病）、非嗜肝病毒感染等所致的肝衰竭。Meta分析[26-28]显示对于乙酰氨基酚中毒所致的ALF，KCH标准预测的特异性较高，为92%～95%，而对于非乙酰氨基酚中毒所致ALF，其特异度为82%，敏感度仅为68%。KCH标准考虑了病因对预后的影响，是目前预测药物性肝功能衰竭的首选方法，尤其适用于乙酰氨基酚导致的ALF。

5.2 MELD评分 MELD评分最初是由美国Mayo Clinic的Malinchoc和Kamath等在2000年提出的用于评估肝硬化患者行TIPS治疗后短期预后的评分模型，后被广泛应用于终末期肝病病情评估。MELD评分=3.8×loge[胆红素（mg/L）]+11.2× llogeINR+9.6×loge[肌酐（mg/L）]+6.4×（病因：胆汁性或酒精性为0；其他为1）。近期一项Meta分析比较了KCH标准和MELD评分对ALF患者预后的预测能力，显示对所有ALF患者来说两个模型都不是最佳，其中KCH能更准确地预测对乙酰氨基酚所致ALF患者的住院病死率，而MELD评分则能更准确地预测非乙酰氨基酚中毒所致ALF患者的预后。MELD评分＞30是无肝移植ALF患者预后唯一的独立危险因素。MELD-NA+评分是在MELD基础上增加与预后相关的独立危险因素，但一项前瞻性研究表明，在预测ALF患者预后方面MELD评分优于MELD-NA+或KCH。美国急性肝衰竭研究小组根据血清galectin-9水平及MELD将ALF患者分为高风险与低风险两组，提出MELD评分≥30和galectin-9＞690 pg/mL的患者死亡风险最高。

5.3 序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA） SOFA评分涉及心、肺、肾、凝血、脑、肝脏共6个脏器系统，用于ICU病房评估多器官功能衰竭的严重度，能较全面准确地评价疾病进展情况，评分＞12分时提示预后不良。Cholongitas et al研究结果表明在预测乙酰氨基酚导致ALF患者结局方面，SOFA评分优于KCH、MELD或急性生理和慢性健康状况评分（APACHE）。

5.4 其他预后模型 ALF早期动态模型（acute liver failure early dynamic，ALFED）由 Kumar et al于2012年提出，包含动脉血氨、血清胆红素、INR、和Ⅱ度以上肝性脑病四个变量，其在推导组和验证组ROC曲线下面积分别为0.91和0.92，显示出良好的预测能力，分数越高，病死率越高，且优于MELD评分和KCH标准。但该模型目前尚未见进一步的研究报道。近年来不断提出新的ALF预后模型，如日本学者提出的模型包括了发病到肝性脑病进展的间隔时间、凝血酶原时间、血清总胆红素水平、直接胆红素和总胆红素比率、外周血小板计数、肝萎缩6个指标。根据该评分系统，当患者预测结果显示总评分为5或更高时则可判断死亡，而由ALFSG数据得出的最新预后模型则包括了肝性脑病等级、病因、是否使用血管加压素、胆红素和INR等5个指标。该模型在预测ALF患者病死率方面优于KCH或MELD。这些模型预测准确性较高，但大多需要进一步的大规模临床验证。

除上述模型外，还有CTP评分、APACHEⅡ/Ⅲ评分等临床常用模型，但仍有很多不足之处。由于ALF病例少、病情进展迅速，可靠准确预后模型的建立有一定的困难。在现有预后模型的基础上加入简单易取的新的生物标志物可提高准确性，而在建立模型的同时应该充分考虑病因对预后的影响。

6 小结

由于ALF病情凶险、进展迅速，常伴有严重并发症，并且可能出现多器官功能衰竭，因此要求临床医生对病情危急的患者迅速判断是否进行肝移植以及确定移植时机。故对ALF患者病情进行全面而细致的评估十分重要，及早识别、及时治疗，进一步加强重症监护，都将有助于改善ALF患者预后。

[1]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组.肝衰竭诊治指南（2012年版）.实用肝脏病杂志，2013，7（3）：210-216.

[2]Bernal W，Wendon J.Acute liver failure.New Engl J Med，2014，370（12）：1170-1171.

[3]Polson J，Lee WM，Disease AAFO.AASLD position paper：the management of acute liver failure：update 2011.Nat Guideline Clearinghouse，2012，65（4）：1433-1441.

[4]Shalimar A，Acharya SK.Management in acute liver failure.J Clin Experiment Hepatol，2015，5（Suppl 1）：104-115.

[5]LeeWM.Acuteliverfailure.Sem Resp CritCareMed，2012，33（1）：123-125.

[6] 聂青和.肝衰竭实验室检测的临床价值及新指标评价.临床肝胆病杂志，2013，29（9）：666-669.

[7]Wlodzimirow KA，Eslami S，Abu-Hanna A，et al.A systematic review on prognostic indicators of acute liver failure and their predictive value for poor outcome.Bri J Med Med Res，2014，4（4）：2796-2852.

[8]OGrady J.Timing and benefit of liver transplantation in acute liver failure.J Hepatol，2014，60（3）：663-670.

[9]Munoz S J，Stravitz R T，Gabriel D A.Coagulopathy of acute liver failure.Clin Liver Dis，2009，13（1）：95-107.

[10]Merle U，Sieg O，Stremmel W，et al.Sensitivity and specificity ofplasma disappearance rate ofindocyanine green as a prognostic indicator in acute liver failure.Bmc Gastroenterol，2009，9（1）：1-7.

[11]Ren ZXYZS.Indocyanine green retention test avoiding liver failure afterhepatectomy forhepatolithiasis.Hepatogastroenterolog，2012，59（115）：782-784.

[12]Feng H L，Li Q，Wang L，et al.Indocyanine green clearance test combined with MELD score in predicting the short-term prognosisofpatientswith acute liverfailure.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2014，13（3）：271-275.

[13]Rolando N，Wade J，Davalos M，et al.The systemic inflammatory response syndrome in acute liver failure.Hepatology，2000，32（4）：734-739.

[14]Kamath P S，Heimbach J，Wiesner R H.Acute liver failure prognostic scores：Is good enough good enough.Clin Gastroenterol Hepatol，2016，14（4）：621-623.

[15]Stravitz R T，Ellerbe C，Durkalski V，et al.Thrombocytopenia is asso ciated with multi-organ system failure in patientswith acute liverfailure.Clin GastroenterolHepatol，2015，14（4）：613-620.

[16]Rule J A，Hynan L S，Attar N，et al.Procalcitonin identifies cell injury，Not bacterial infection in acute liver failure.Plos One，2015，10（9）：12073.

[17]Antoniades C，Triantafyllou E，Gadhok R，et al.1013 CD163 is a mechanistic biomarker in acute liverfailure reflectiong a macrophage activation like syndrome.J Hepatol，2013，58，（Suppl1）：S417.

[18]MLler HJ，Gr Nbaek H，Schi Dt FV，et al.Soluble CD163 from activated macrophages predicts mortality in acute liver failure.J Hepatol，2007，47（5）：671-676.

[19]Takikawa Y，Suzuki K.Is AFP a new reliable marker of liver regeneration in acute hepatic failure.J Gastroenterol，2002，37（8）：681-682.

[20]Schiodt FV，Ostapowicz G，Murray N，et al.Alpha-fetoprotein and prognosis in acute liver failure.Liver Transplant，2006，12（12）：1776-1781.

[21]KarvellasCJ，Fix OK，Battenhouse H，etal.Outcomesand complications of intracranial pressure monitoring in acute liver failure：a retrospective cohort study.Crit Care Med，2014，42（5）：1157-1167.

[22]Bernal W，Hyyrylainen A，Gera A，et al.Lessons from look-back in acute liverfailure A single centre experience of3300 patients.J Hepatol，2013，59（1）：74-80.

[23]YamagishiY，SaitoH，EbinumaH，etal.A new prognostic formula for adult acute liver failure using computer tomography-derived hepatic volumetric analysis.J Gastroenterol，2009，44（6）：615-623.

[24]Romero M，Palmer SL，Kahn JA，et al.Imaging appearance in acute liver failure：Correlation with clinical and pathology findings.Dig Dis Sci，2014，59（8）：1987-1995.

[25]Ashish Singhal SVKS.Liver histology as predictor of outcome in patients with acute liver failure.Transplant Int，2012，25（6）：658-662.

[26]Mcphail MJW，Wendon JA，Bernal W. Meta-analysis of performance of Kings’s College Hospital Criteria in prediction of outcome in non-paracetamol-induced acute liver failure.J Hepatol，2010，53（3）：492-499.

[27]Craig D G N，Ford A C，Hayes P C，et al.Systematic review：prognostic tests ofparacetamol-induced acute liver failure. Aliment Pharmacol Therapeut，2010，31（10）：1064-1076.

[28]Bailey B，Amre D K，Gaudreault P.Fulminant hepatic failure secondary to acetaminophen poisoning：a systematic review and meta-analysis of prognostic criteria determining the need for liver transplantation.Crit Care Med，2003，31（1）：299-305.

（收稿：2016-11-09）

（本文编辑：陈从新）

Severity evaluation of acute liver failure

Li Shuang，Chen Yu.You’an Hospital，Capital Medical University，Beijing 100069

Acute liver failure；Prognosis；Prediction

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.006

100069北京市 首都医科大学附属北京佑安医院

陈煜，北京佑安医院人工肝中心主任，主任医师，教授，博士研究生导师。中华医学会肝病学分会工作秘书及青年委员会副主任委员、重肝及人工肝学组副组长；北京医学会肝病学分会委员、肝衰竭及人工肝学组副组长；全国重型肝病及人工肝血液净化攻关协作组副组长；北京市科技新星，北京市卫生局“十百千”卫生百名人才，北京市卫生系统高层次卫生技术人才，北京市优秀人才，北京医院协会医疗管理科学专业委员会委员，2015年度首都十大杰出青年医师。E-mail：chybeyond@163.com