宫颈癌的预防与筛查现状

刘德兰

（湖北省钟祥市妇幼保健计划生育服务中心，湖北 荆门 431900）

宫颈癌的预防与筛查现状

刘德兰

（湖北省钟祥市妇幼保健计划生育服务中心，湖北 荆门 431900）

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，高危型HPV感染是宫颈癌及癌前病变发生的必要因素。75%的女性会在生命的某个阶段感染HPV（Human Papillomavirus，HPV），99.7%的宫颈癌患者可检出高危型HPV感染，若不及时治疗，约有30%会在30年内发展成癌症。因此，宫颈癌的积极预防和筛查是减少发病的重要因素。

宫颈癌；预防；筛查

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，其发病率位居常见妇科肿瘤的第四位，仅次于乳腺癌和结直肠癌。全球范围内宫颈癌发病率呈上升和年轻化的趋势，这一现象在发展中国家更加明显。据世界卫生组织统计，2012年全球宫颈癌新发患者约53万人，占所有癌症死亡女性的7.5%，其中约有27万宫颈癌患者死亡，85%以上的死亡病例发生在欠发达地区[1]。我国每年新发病例约14万，约占世界新发病例总数的1/4，其中约有2～3万名宫颈癌患者死亡[2]，宫颈癌的防治任务仍然十分艰巨。

1 宫颈癌的病因学研究

宫颈上皮内瘤变（Cervical Intraepithelial Neoplasias，CIN）是宫颈癌的癌前病变，而高危型HPV感染是宫颈癌及癌前病变发生的必要因素。HPV是一种种属特异性的双股环状小量DNA病毒，主要侵犯人体生殖器和皮肤等组织的上皮细胞，引起局部上皮增生、增厚或呈乳头状，HPV若侵犯宫颈则引起宫颈上皮不典型增生、宫颈内瘤变及宫颈癌[3]。截至目前，已发现120多种HPV基因型，其中约有40种亚型与生殖道感染密切相关[4-5]。HPV感染在女性中很常见，女性终身累积感染率可达75%，其中绝大部分感染在8～10个月自行消退，而HPV高危亚型的持续感染才会导致宫颈癌前病变和宫颈癌[6]。Mattheus等人的研究发现，99.7%的宫颈癌患者可检出高危型的HPV感染（Matthews-Greer，Rivette，Reyes，Vanderloos，& Turbat-Herrera，2004），70%的宫颈癌与HPV-16和HPV-18亚型相关（Schiffman，Castle，Jeronimo，Rodriguez，& Wacholder，2007）。然而迄今为止HPV致宫颈癌的病因仍不明确，有研究发现高危型HPV的基因编码的三种早期蛋白（E5、E6、E7），具有促进细胞生长和转化的作用，E6蛋白与p53结合后阻碍细胞凋亡导致细胞永生化，在肿瘤的发生过程中起到重要作用[7]。

2 宫颈癌的筛查

到目前为止，预防宫颈癌最有效的机制是宫颈癌筛查，宫颈癌筛查是指通过特定的检查方法从无相关症状或体征的健康人群中发现宫颈癌前病变患者或患宫颈癌风险较高的人群，进一步对其进行早期诊断、治疗和随访，从而阻止病变进一步发展的方法。宫颈癌筛查能在群体中识别可能患有宫颈癌前病变的个体，但不能作为确诊宫颈癌的方法[4]。

WHO统计表明建立有效筛查和治疗规划，可以降低全球宫颈癌高死亡率（52%）。发达国家由于存在完善的筛查与预防规划，使大部分癌前病变在很容易治疗的阶段就被发现了，早期治疗预防了这些国家80%的宫颈癌。而在发展中国家，只能在一定限度内展开有效的筛查，往往该病已经发展到晚期出现症状之后才会被发现，而晚期宫颈癌的治疗前景较差，导致这些欠发达国家的宫颈癌死亡率较高。美国开展宫颈癌大规模筛查后，宫颈癌发病率从1973年的14.2/10万下降到1994年的7.8/万；英国宫颈癌发病率从1986年的15/10万下降到2005年的8.7/10万；我国台湾1985年开始实施宫颈癌筛查计划，至2001年，宫颈癌发病率和死亡率分别下降29%和50%；我国从上世纪50年代末开始实施宫颈癌防治工作，全国宫颈癌的死亡率由20世纪70年代的10.7/10万下降到20世纪90年代的3.89/10万[8]。

目前宫颈癌的筛查方法主要包括三种类型：传统（涂片）检查和液基细胞学检查、醋酸染色肉眼观察法以及针对高风险人群进行的人乳头状瘤病毒检查。各种方法均有长处和不足，临床上常根据患者的病情、实验环境以及患者的经济情况综合选择筛查方法。醋酸染色肉眼观察法便捷经济，适于筛查环境简易而缺乏HPV检测设备和技术的条件，但50岁以上的妇女因宫颈转化区不易观察而不适用该方法；细胞学（巴氏或TCT）检查，但受实验条件和人员技术限制较大，有漏诊风险；目前30～65岁女性的首选筛查方案细胞学联合HPV检测，其敏感性较高，但价格昂贵。

2.1 醋酸染色肉眼观察法

醋酸染色肉眼观察法（Visual inspection with acetic acid，VIA）是指用醋酸溶液对宫颈转化区进行染色，在普通白炽光下用肉眼直接观察宫颈细胞染色反应，据此判断宫颈细胞是否发生异常。正常宫颈、不成熟化生或慢性炎症的宫颈醋酸染色后无醋白或轻度醋白呈斑驳状、线条状，为VIA阴性（正常）；若宫颈转化区迅速出现致密浓厚的醋白上皮且边界清晰锐利，则为VIA阳性（异常）；若肉眼即可观察到宫颈菜花样或结节溃疡状肿块，染色后更白或黄白色，则可疑癌风险较高，需进一步检查。

醋酸肉眼观察法操作方法简便易学，检查费用低廉，对实验环境和技术设备无太高要求，结果可立即获得，同时其敏感性接近细胞学检查，约为77%[9]，特异性平均为86%[10]。然而，VIA筛查方法没有只做标本，无法重复阅读进行有效的质控，也缺乏可用于疾病管理的可靠记录，同时绝经后妇女和宫颈接受过物理治疗妇女转化区多缩入颈管内，无法观察到宫颈管内的病变。因此WHO子宫颈癌综合防治基本实践指南（2014年）推荐VIA适用于50岁以下且宫颈转化区肉眼可见的妇女。

2.2 细胞学筛查

细胞学筛查方法包括传统的巴氏涂片法和液基薄层细胞学检查。宫颈巴氏涂片是应用时间最长、应用范围最广的宫颈癌筛查方法，由Papanicolaou于1941年发明并随即在全世界推广[11]。巴氏涂片的检查通过用宫颈刷或木质刮板在宫颈表面及宫颈管收集细胞标本，制作宫颈细胞涂片，由专业的细胞学医师在显微镜下观察细胞形态，判断宫颈细胞内瘤变和宫颈癌风险。液基薄层细胞学检查（Thinprep Cytological Test，TCT）在传统细胞学检查的基础上进行了优化和改良，在用宫颈刷取得宫颈转化区标本后，先转移到保存液，经高精密度滤器过滤后再转移到载玻片上，制成直径为22 mm的薄层细胞涂片。与传统巴氏涂片相比，薄层涂片取材更充分，减少了其他细胞的遮盖和干扰，湿片固定的细胞核结构清晰，便于观察异形细胞，因而标本的误读率更低；但TCT检查费用更高，对实验环境和技术设备的要求也更严格[12]。

细胞学的筛查方案已经得到全世界范围内的广泛应用，有明确的结果判断指南和病例管理方法，2012年美国国立综合癌症网络指南明确建议妇女从21岁起每3年做一次宫颈细胞学筛查[13]。研究发现，以细胞学筛查为主的宫颈癌筛查项目是美国子宫癌的发病率降低了50%[14]。但是细胞学筛查方法对于尚未满足技术设备等条件的环境，其敏感性较低，有较大的可能发生误判，影响筛查效果，并且延误患者最佳治疗时机[15]。

2.3 人乳头瘤病毒检测

目前HPV检测方法通过检测HPV的DNA，这些测试实际和必须通过FDA批准及验证并符合特定的临床检测标准。大多数检测包含最常见的13～14个高危型HPV基因测试，而不推荐常规进行低危型HPV检测。HPV检测的适应症包括对25岁以上妇女宫颈癌初次筛查，作为辅助检测对30～65岁或以上女性进行宫颈癌联合细胞学筛查，判断细胞学筛查结果ASC-US的妇女是否进行阴道镜检查[14]。

常见的HPV检测方法有核酸杂交检测技术和聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction，PCR）检测法两大类。杂交捕获法（Hybrid capture，HC-Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ）是核酸杂交检测法的代表方法，是目前使用非常广泛的方法，能一次性精确地检测出18种HPV，缺点是不能测定具体感染的型别，也不适用于对阳性患者的随访。PCR法可以检测出是何种型别的高危亚型感染，可区分单一亚型感染与多重亚型感染，可区分持续性感染与一过性感染，其代表为cobas 4800检测法，但PCR法对实验室环境要求高，容易出现假阳性。

HPV初筛可显著降低宫颈癌的发病率和病死率，HPV检测对CIⅡ+诊断有很高的敏感性和阴性预测值，但特异性较细胞学检查低。HPV阳性只能说明感染了HPV病毒，不能说明患者是否处于癌前病变期。同时为了使筛查相关损害最小化，美国权威指南均建议应避免对小于25岁的年轻妇女进行HPV检测。

3 预防宫颈癌的综合方法

世界卫生组织WHO建议采取综合方法预防控制宫颈癌。建议的行动包括一整套涉及生命全程的干预措施。预防宫颈癌的行动应该是多学科、跨领域的，包括社区教育、社会动员、免疫接种、筛查、治疗和姑息治疗。

3.1 接种HPV疫苗

宫颈癌的初级预防应始于对9～13岁少女在其进入性活跃期之前接种人乳头状瘤病毒疫苗。目前FDA已经批准了三种HPV疫苗，包括针对HPV-16和HPV-18的二价疫苗，针对HPV-16、HPV-18、HPV-6和HPV-11的四价疫苗，以及针对除上述四中亚型之外还覆盖另外五种高危亚型的九价疫苗。疫苗还可能对其它引起宫颈癌的非常见的人乳头状瘤病毒类型提供一些交叉防护[1]。临床试验结果表明，二价疫苗和四价疫苗都是安全的，而且在预防感染人乳头状瘤病毒16型和18型方面非常有效，可将子宫颈癌变和癌前病变因的发生风险降低约93%[16]，而且在接种后的4～6年内均有保护作用。杨丽等人的Meta分析结果显示预防性HPV疫苗对宫颈癌的癌前病变及HPV持续感染显示了高效的保护效应，可显著降低年轻女性中HPV-16、18相关的CINⅡ+、CINⅠ+和HPV持续感染发病率[17]。一些国家已经开始为男童接种疫苗，因为该疫苗可以预防男性和女性的生殖器癌症，还可以预防男性和女性生殖器疣[18]。

3.2 预防性干预措施

宫颈糜烂、子宫慢性炎症、性行为频繁、性伴侣过多以及性卫生不良是宫颈癌的危险因素，同时国内外大量研究表明早婚、早育、多产与宫颈癌发病率升高有关[19]。因此，除了积极推广宫颈癌的筛查和HPV疫苗接种之外，还需要普遍提高大众的对宫颈癌的认识，促进形成健康的生活习惯，有效降低宫颈癌的患病率。

积极开展性健康教育，进行有效的、针对性强的、形式多样的、医院与社区相结合的健康教育宣传，有效的提高人群对宫颈癌预防知识的认识水平，积极参与宫颈癌的筛查。提倡健康的性行为，提倡适龄婚育，大力开展健康生育的宣传，避免过早发生性行为和生育行为；养成良好的性生活习惯，加强性卫生，避免经期性行为，推动已经开始性活动者使用安全套并提供安全套。积极治疗子宫颈慢性炎症和宫颈糜烂，宣传及时发现、及时彻底治疗的重要性，提高自我防范意识。吸烟是宫颈癌和其它癌症的重要危险因素，积极鼓励并促使吸烟人群戒烟，降低发生宫颈癌的风险。

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ISSN.2095-8803.2017.11.9.03

本文编辑：王 琦