甲状腺微小乳头状癌诊治进展

林前煌 徐 慧 综述 郇金亮 校审

甲状腺微小乳头状癌诊治进展

林前煌 徐 慧 综述 郇金亮 校审

甲状腺癌属于人体内分泌系统最常见的恶性肿瘤，是头颈、甲乳外科常见病之一，其发病率连年显著递增。随着超声和细针穿刺细胞学检查的开展，以及基因检测技术的辅助检查，早期诊断甲状腺微小乳头状癌的检出率越来越高。相比较于传统的外科手术，彰显微创美容的优势，内镜及超声定位下经皮消融术等新的手术方式逐步应用于临床治疗。结合新指南，本文将对甲状腺微小乳头状癌的诊治进展进行详细综述。

甲状腺肿瘤；微小乳头状癌；诊断；治疗；指南

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，也是头颈、甲状腺乳腺(甲乳)外科常见病之一。近年来，甲状腺癌在海内外发病率连年递增。据国际癌症研究机构IARC2012年统计[1]，甲状腺癌发病率在我国女性恶性肿瘤中跃居第3位，列美国女性恶性肿瘤的第5位，而韩国甲状腺癌女性发病率更是居世界首位，达89/10万。其中甲状腺乳头状癌(Papillary thyroid carcinoma，PTC)是甲状腺恶性肿瘤中分化较好的、存活率较高的、最常见的一种病理类型，占甲状腺癌的80%～90%。甲状腺微小乳头状癌(Papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)是乳头状癌的一个亚型。在国内PTMC占PTC新发病例的38.2%[2]。PTMC临床无特殊症状，直径≤1.0 cm，术前诊断单纯依靠临床医生触诊检查很难发现，多为术中或术后病理发现的“偶发癌”。据报道甲状腺非恶性肿瘤病变行手术切除的标本中PTMC检出率为24.0%[3]。PTMC如何规范化的诊断及处理成为目前需要解决的棘手问题。

1 PTMC的早期诊断体系

1.1 超声检查(Ultrasonography，US)

对甲状腺肿瘤而言，超声是一种具有实时、动态、经济及安全性较高特点的检查方法。超声诊断PTMC在特异性、敏感性及准确性方面分别为94.00%、91.00%、93.00%[4]。US图像一般表现为纵/横比≥1、形态多不规则、边缘毛糙的低回声实质性病灶，可伴微小钙化，周围及内部血流信号丰富。同时，US可以帮助临床医生判断病灶的大小、部位，了解病灶与周围血管、组织间的解剖位置关系，可以很好的评估患者病情，从而制定越发完善的手术方案和选择合适的实施路线。

1.2 细针穿刺细胞学检查(Fine needle aspiration biopsy，FNAB)

FNAB是评估甲状腺结节精确度及性价比最高的方法(与触诊相比，US引导下FNAB检查有个别无法确诊和假阴性细胞学结果发生)，可减少不必要的甲状腺手术例数。当前对直径≤10 mm怀疑为恶性的甲状腺结节，是否应该超声定位下行FNAB的问题尚存在一些争议。Moon等[5]推荐：US提示>5 mm的甲状腺恶性结节，均应行FNAB；对于<5 mm可疑的恶性特征结节，应根据患者的危险因素，再结合影像学相关检查意见，有选择性的进行FNAB。而依据美国甲状腺学会(American Thyroid Association，ATA)颁布的最新版《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南(2015)》[6](以下简称《2015版指南》)有所更新细化。指出：(1)US检查对于直径不超过10 mm的可疑恶性甲状腺结节，可行密切的超声随访，随访至大于10 mm后再考虑FNAB检查，除非出现外侵犯或发现可疑淋巴结情况；(2)若是US检查发现可疑淋巴结考虑来源于甲状腺癌转移者，建议对其行FNAB检查及甲状腺球蛋白(Thyroglobulin，Tg)检测(同样适用于<10 mm的结节)；(3)当患者临床出现吞咽时结节固定不动、疼痛、音调改变、出现颈部可疑淋巴结、或儿童有放射照射史及甲状腺癌家族史，可适当减小穿刺结节大小界限(包括微小癌)。然而我国就诊复杂，许多病人体检或检查一旦发现自己患有甲状腺微小结节后，纵然无特殊不适感，心中仍会出现极度担忧，恐癌症迫切想明确结节良恶性，从而行FNAB检查。尤其甲状腺微小癌这类病人，如何精确筛查，指导手术方案，是医务工作者们迫切希望通过循证医学研究解决的疑难问题。

1.3 基因检测

据Ferraz等[7]研究报道，超声引导行FNAB，如果活检病理不能准确鉴别甲状腺结节性质者，可以行分子标志物水平检测，可使最终诊断结果的假阳性率下降50%。在PTC中最常见的突变基因是BRAF基因，可在40%～70%的PTC中检测到，而其中BRAF V600E是PTC中发现突变最多的基因。很多前瞻性试验都看好外科手术前甲状腺肿块针吸活检行BRAF检测，认为它能带来益处，且BRAF V600E基因阳性与PTC的符合率也超过了99%[8]。BRAF突变虽然诊断PTC具有很高的特异性，但是灵敏度一般，因此仅仅检测单个基因突变结果来诊断甲状腺癌仍然具有一定的局限性。《2015版指南》提出联合检测基因突变和/或重组(BRAF、RAS、RET/PTC、PAX8/PPARγ)可进一步提高诊断敏感性。另外，基因检测对患者预后的判断也起着预示作用。目前，《2015版指南》仅将BRAF V600E基因突变与肿瘤大小、腺外侵犯等特征相结合纳入术后复发风险评估体系。

TERT启动子突变也是目前研究较为关注的与分化型甲状腺癌不良预后相关的一种分子标记物，如TERT启动子突变可作为分化型甲状腺癌相关死亡的独立风险因素(HR=10.35)[9]。尤其当TERT启动子与BRAF突变两者共存时，甲状腺癌侵袭性和复发率明显较单一突变更高，患者无病生存曲线也急剧下降，具有显著的相关性[10-11]。但是因为相关证据较少，《2015版指南》暂时未将TERT启动子突变纳入复发风险评估体系，仍需国内外专家进一步研究论证。

2 PTMC治疗新进展

2.1 原发灶

目前对于PTMC原发灶的手术处理，规范的切除范围主要包括全/近全甲状腺切除术、甲状腺腺叶+峡部切除术。《2015版指南》中推荐对于甲状腺微小癌、无腺外侵犯、cN0期的患者，若行手术治疗首选甲状腺腺叶+峡部切除术，除非有明确的对侧需要切除指征。对于以上观点，国内指南和美国《2015版指南》基本达成共识。2012年我国自行制订的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》中规定[12]：局限于一侧腺叶内的分化型甲状腺癌(Differentiated thyroid cancer，DTC)，单发，肿瘤直径不超过10 mm，复发危险率低、没有头颈部放射史、没有颈部淋巴结转移和远处转移、对侧无结节的病例，推荐切除患侧甲状腺腺叶+峡部组织。但是对于具有甲状腺癌高危因素，如癌细胞包膜外浸润的PTMC患者，建议行全/近全甲状腺切除术。也有学者认为[13-14]，结合BRAF基因分子突变检测情况，对单侧PTMC手术范围也有指导作用，如果术前BRAF V600E突变阳性的话，可推荐行全甲状腺切除术。由于担心甲状旁腺功能减退、喉返神经损伤等严重并发症，所以国内目前行全甲状腺切除术的总体比值仍相对不高，三级以下医院较为明显。而日本学者却是采取“相对保守”的态度，提出部分甲状腺微小癌无需任何治疗、观察即可的观点[15]。

2.2 转移灶

PTMC区域淋巴结转移率可达23.4%[16]，基本见于中央区淋巴结转移(Ⅵ区)。讨论PTMC中央区淋巴结如何处理，《2015版指南》指出对T1或T2期、非浸润性、cN0期的PTC患者以及大部分甲状腺滤泡癌患者，行甲状腺全切除术即可，不主张进行有意的预防性颈部淋巴结清扫。他们觉得预防性中央区淋巴结清扫不仅不会让此类患者的死亡率有所下降，反而增加喉返神经损伤及甲状旁腺切除风险的几率。并且西方欧美国家的患者术后很大部分都愿意接受131I治疗，无疑在一定程度上也提高了治愈率。我国2012年制订的指南推荐：术中在保存甲状旁腺和保护喉返神经情况下，行患侧中央区淋巴结清扫术[12]。主要基于以下考虑：(1)术前检查方面，微观的淋巴结转移想通过目前的影像学技术识别仍较为困难；(2)首次手术解剖清楚，若是术后患者发生中央区淋巴结转移而进行二次手术时，由于组织粘连和瘢痕增生厉害，淋巴结往往无法彻底清除，影响手术彻底性，而且将会加大喉返神经和甲状旁腺损伤的概率；(3)中央区清扫不仅能明确疾病的分期，而且还能指导后期的治疗和随访，评估术后复发危险度以及判断预后情况具有重要价值。国内尤其是大陆相当数量的PTMC患者术后对131I治疗的意愿不高，怀有排斥心理，故可能会增加复发的几率。因此国内对中央区淋巴结清扫持“相对激进”的立场还是可以理解的。

PTMC颈侧淋巴结转移较少见，经活检证实为转移者(cN1b PTMC)，应行治疗性侧颈区淋巴结清扫而非“摘草莓”方式，但需保留未受累的重要结构，国内外意见比较统一。根据《2015版指南》推荐行治疗性侧颈区淋巴结清扫术前，需行FNA检查取得淋巴结转移阳性诊断。而国内指南对PTMC侧颈区淋巴结清扫手术指针较为放宽，建议根据术中中央淋巴结转移的个数和比例，原发灶位置、非中央区淋巴结探查情况有效地进行综合评估。

对于呼吸道、消化道受侵犯的患者，指南推荐应行手术+放射性治疗(RAI)+/放疗；而对于已经有神经系统转移的患者，手术+定位放疗是主要的治疗手段。

2.3 新术式

2.3.1 腔镜手术技术 微创内镜手术治疗甲状腺癌在临床上已广泛应用，取得的疗效比较令人满意。该术式具有微创、美容的效果，受到众多医务工作者的垂青和中青年患者的青睐。目前我国内镜甲状腺切除多采用胸乳颈外入路手法，不适合行颈侧区淋巴结清扫，但无颈侧区淋巴结转移的PTMC患者是其最好的适应症；机器人辅助腔镜系统是融合了现代高尖科技的新一代腔镜手术系统，多采用腋窝联合乳晕入路，具有较好的可行性、安全性、根治性，是未来甲状腺癌手术值得提倡和推广的方法，但价格昂贵是目前限制其应用最主要的原因；经口入路行甲状腺切除术目前在国内外均有开展，体现了经人体自然腔道腔镜外科手术的一种新理念，然则甲状腺手术归为I类清洁切口，经口入路法，是否会顺带切口感染等一系列合并症的发生以及如何更有效的术前术后切口护理仍须循证医学研究探讨，其实际应用价值尚需进一步探索与研究。

2.3.2 超声引导下经皮消融手术 目前开展US引导下经皮消融治疗PTMC的探索是国际研究热点之一。Valcavi等[17]研究报道了经皮激光消融治疗PTMC的初步研究结果。而国内Liu等[18]也最新报道行超声引导下射频消融治疗PTMC，术后根据病例随访，得出结论：消融可作为治疗cN0期PTMC的一种安全、有效的方法。但是消融治疗后是否存在癌组织残留及淋巴结微转移等问题，需要更大的随访数据。并且射频消融手术后是否需要促甲状腺激素抑制治疗等问题还需要大量的临床随访数据后经循证医学论证后才能知道。

2.4 PTMC术后放射性碘RAI清甲治疗

RAI术后辅助治疗有助于降低PTMC的复发率[19]。但是，Kim等[20]对704例行全甲状腺切除的PTMC患者做了详细的回顾性分析，发现术后RAI清甲治疗并没有减低PTMC的复发率，仍有腺外侵犯及淋巴结转移可能。此外，RAI治疗前需要停用甲状腺激素或肌注人重组促甲状腺激素一段时间，在生活上给患者带来了极大的不适。根据文献研究[21]：RAI治疗时为避免辐射他人，患者需要隔离，而隔离期间对患者心理也会造成一定的负面影响；RAI治疗还可能对患者的唾液腺等分泌类腺体产生暂时或永久性毁损，有继发其他肿瘤的风险。考虑到以上因素，《2015版指南》推荐对于中低危的PTMC患者，由2009年当时指南推荐剂量30～100 mCi改为30 mCi清甲剂量，因大剂量不能减少肿瘤复发率和肿瘤相关死亡率，故不建议采用。而如何把握131I治疗PTMC术后的患者最佳指征仍不明确，今后仍需要进一步的研究。

3 小结与展望

国内关于甲状腺癌随访周期的研究尚十分有限，新版ATA指南确实给出了很好的推荐等级，但是任何指南不能照抄照搬，我们需要懂得“扬弃”的辩证观点看待指南推荐意见，根据我国国情及就诊医疗现状，再结合国内自身临床实践研究，努力做到“准确评估病情，选择恰当治疗”是十分重要的。但是，不可否认，《2015版指南》再次对海内外甲状腺癌规范化诊疗理念进行了重大更新，具有里程碑的意义。更加注重甲状腺癌超声影像定位-FNA细胞病理-基因检测多层次的早期诊断体系，使基础医学研究与临床诊治两者相互联系、互相转化，丰富治疗手段，积极推进甲状腺癌规范诊疗理念，使之更加精细化，加快我国甲状腺癌个体精准化治疗的步伐。

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(收稿：2016-07-10)

Research progress in diagnosis and treatment of papillary thyroid microcarcinoma

LINQianhuang，XUHui，HUANJinliang

Department of General Surgery，Shanghai The Eighth Hospital of Jiangsu University，Shanghai 200235，China

Thyroid cancer is one of the most common malignant tumors in the human endocrine system.It is one of the common diseases in head and neck，thyroid and breast surgery.Its incidence rate is increasing year by year.With the development of ultrasonography and fine needle aspiration biopsy，as well as the auxiliary examination of gene detection technology，the detective rate of early diagnosis of papillary thyroid microcarcinoma(PTMC)is getting higher and higher.Compared with conventional surgery，highlighting the advantages of minimally invasive surgery，endoscopic and ultrasound guided percutaneous ablation and other new surgical methods are gradually applied in clinical treatment.Combined with the new guideline，the present paper reviews the progress in the diagnosis and treatment of papillary thyroid microcarcinoma.

Thyroid tumor；Papillary microcarcinoma；Diagnosis；Treatment；Guideline

江苏大学附属上海第八医院普外科(上海 200235)

林前煌，男，(1987-)，硕士，住院医师，从事甲状腺、乳腺疾病的诊断及外科治疗方面的研究。

郇金亮，E-mail：huanjl2000@126.com

R736.1

A

10.11904/j.issn.1002-3070.2017.01.013