雷贝拉唑联合黄连素新四联疗法对幽门螺杆菌相关消化性溃疡的效果分析

2017-03-31赖建荣段小萍易培庄钟建威

中国现代医生 2017年1期

赖建荣　段小萍　易培庄　钟建威

[摘要] 目的观察以雷贝拉唑联合黄连素为基础组成新四联疗法作为初始方案对消化性溃疡患者幽门螺杆菌（H.pylori）感染的根除效果及安全性。方法选取2015年5月～2016年10月在湘东区人民医院消化内科诊断伴有Hp感染的消化性溃疡患者共140例，进行抗Hp四联14 d疗法初次根除治疗。随机将其中 140 例消化性溃疡Hp感染患者分为两组，观察组予雷贝拉唑 +胶体果胶铋+阿莫西林+黄连素，疗程14 d。对照组予奥美拉唑+胶体果胶铋+阿莫西林+克林霉素，疗程14 d。患者在疗程结束后1个月进行14C尿素呼气试验检测Hp。结果观察组治疗总有效率为97.14%，显著高于对照组的81.43%，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组的Hp根除率为 97.14%，显著高于对照组的88.57%，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组不良反应发生率为7.14%，显著低于对照组的18.57%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论雷贝拉唑联合黄连素为基础组成新四联14 d 疗法作为初始方案对初次治疗消化性溃疡患者的Hp感染均能获得较好的根除效果，具有较好的耐受性和临床安全性。

[关键词] 雷贝拉唑；黄连素；幽门螺杆菌；四联疗法；消化性溃疡

[中图分类号] R573.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）01-0094-04

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori，Hp）感染是消化性溃疡的重要病因，其感染率超过80%～90%，且Hp感染可使出血危险性增加1.79倍[1]。同时也是胃癌发生最一致、最重要的原因之一，约90%的胃癌发生与Hp感染有关[2]。1994年Hp被世界卫生组织和国际癌症研究机构（WHO/IARC）定义为Ⅰ类致癌原[3]，2015年发表的Hp胃炎京都全球共识意见中，将Hp感染定义为感染性疾病、也是一种传染病，倡导积极地根除治疗[4]。根除Hp是治疗消化性溃疡、预防溃疡复发的重要手段。本研究旨在观察雷贝拉唑、黄连素、果胶铋胶囊、阿莫西林四联疗法对消化性溃疡患者的疗效及 Hp根除效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年5月～2016年10月在我院消化内科诊断伴有Hp感染的消化性溃疡患者共140例，其中男 74例，女 66例；年龄 17～78岁，平均（45.6±11.2）岁；胃溃疡 56例，十二指肠溃疡74 例，复合溃疡10例。随机分为两组，其中观察组70例，男38例，女32例。年龄19～78岁，胃溃疡27例，十二指肠溃疡38例，复合溃疡5例。对照组70例，男36例，女34例。年龄19～75岁，胃溃疡26例，十二指肠溃疡 39 例，复合溃疡5例。两组患者性别、年龄、疾病类型比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入、排除标准

纳入标准：（1）在我院2015年5月～2016年10月经电子胃镜诊断为消化性溃疡，且14C-素呼气试验（14C-UBT）阳性（+～++++）的门诊或住院患者；（2）消化性溃疡患者包括胃溃疡、十二指肠溃疡及复合溃疡的活动期，直径≤2 cm；（3）既往未接受过正规 Hp根除治疗，治疗前4 周内未服用过抗生素，2周内未服用质子泵抑制剂者。

排除标准：（1）消化道大出血、幽门梗阻和穿孔等并发症及无法排除癌变的溃疡、癌性溃疡和/或其他恶性肿瘤；（2）患者曾有青霉素过敏史和用药期间由于对治疗所用到的药物过敏或者难以忍受其不良反应，或者患者自身原因中断治疗或未按规定服药；（3）严重心、肺、肝、肾功能不全或造血系统疾病者；（4）妊娠及哺乳期妇女。

1.3治疗方法

两组患者均停服其他药物，并规律饮食，禁食生冷、辛辣、刺激性食物。观察组给予雷贝拉唑片（江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20020330，10 mg/片）10 mg于餐前30 min口服，2 次/d；胶体果胶铋胶囊（浙江得恩德制药有限公司，国药准字H20064286， 50 mg/粒）200 mg 餐前30 min 口服，2 次/d；阿莫西林胶囊（湖南科伦制药有限公司，国药准字H4302211， 0.25 g/粒）1.0 g 餐后即服，2次/d；黄连素片（杭州民生药业集团有限公司，国药准字H33021708，0.1 g/片）0.4 g餐后即服，2 次/d；而对照组给予奥美拉唑胶囊（上海信仰、友谊万象药业股份有限公司，国药准字H20045335，20 mg/粒）20 mg 餐前30 min 口服，2 次/d；胶体果胶铋胶囊200 mg 餐前30 min口服，2 次/d。阿莫西林胶囊1.0 g 餐后即服，2 次/d。克林霉素（浙江亚太药业有限公司，国药准字H20058223，0.25 g/片）500 mg 餐后即服，2 次/d；两组疗程均为14 d。

1.4 观察方法

观察症状变化并记录治疗过程中的不良反应，填写病例报告表（CRF）。向患者交代清楚服药方法及可能存在的不良反应，并反复向患者交代正规服药的重要性以提高依从性，留取每例患者的电话号码，方便随访。两组治疗14 d 疗程结束后过4周后全部复查14C-尿素呼气试验阴性判断为Hp根除，复查胃镜以了解溃疡愈合情况。比较两组患者治疗前后症状改善情况、溃疡愈合情况、Hp根除率以及不良反应发生情况。

1.5 疗效判定标准[5]

显效：治疗后所有症状均消失，胃镜检查溃疡愈合或瘢痕期；有效：治療后症状明显改善，胃镜检查结果显示溃疡面积减少 50%以上；无效：治疗后症状无变化，胃镜检查结果显示溃疡面积减少不足50%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.6 统计学方法

采用 SPSS 19. 0 软件进行统计学分析，计量资料以（x±s）表示，计数资料采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效及Hp根除率比较

观察组治疗总有效率为97.14%，明显高于对照组的81.43%；两组患者的Hp根除率比较：观察组的Hp根除率为 97.14%，明显高于对照组的88.57%，上述两组数据比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组不良反应比较

用药期间，观察组患者出现皮疹 1例，便秘2 例，恶心2 例，不良反应发生率为7.14%，均较为轻微，未经处理即得以缓解；对照组中出现皮疹1例，便秘2 例，恶心5例，腹泻5例，不良反应发生率为18.57%，皮疹及腹泻者经对症处理后未影响治疗。两组不良反应发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

消化性溃疡是最常见的全球性多发性疾病，是最常见的消化系统疾病之一。据流行病学调查表明大多数消化性溃疡都有Hp感染，特别是十二指肠溃疡患者甚至高达95%以上。因而确定Hp感染是消化性溃疡的主要病因，这是消化性溃疡病因学和治疗学上的一场重大革命。在对Hp进行根除之后患者消化性溃疡几乎无复发现象，复发率接近为零。且进一步分析确认根除Hp不但减少溃疡复发，而且具有优越的费用-效益比。已经证实根除Hp治疗能够预防溃疡出血，而不必常规给予长期抑酸的维持治疗。根除Hp感染是治愈消化性溃疡的关键，可作为胃癌的一级预防，降低胃癌的发生率[6]。目前寻求一种安全、高效、价廉、服用方便的抗Hp治疗方案仍是消化内科医师的一大难题。2007年一项Meta分析资料表明美国、欧洲、韩国和中国的Hp根除率低于80%（根除Hp的评级标准为E级-不可接受）。在第四届全国幽门螺杆菌感染处理共识报告中推荐铋剂+PPI+2种抗生素组成的四联疗法[7]，虽能在一定程度上提高Hp的根除率，不足之处主要使用2种抗生素易发生耐药率高、费用高、副作用大、服药依从性差、根除率不稳定等从而导致根除Hp治疗失败。

本研究观察组采用的雷贝拉唑是新型质子泵抑制剂，可作用 H+-K+-ATP 酶的4个部位，限制胃酸分泌，在肝脏代谢85%通过非酶代谢途径代谢，受 CYP2C19 基因多态性性影响较小，在吡啶环上是由不同的基团所取代，该药解离常数值更高[8，9]，活化的pH范围明显增大，同时雷贝拉唑具有抗Hp效果，在体外具有非常强的抗Hp活性，可从多个位点直接攻击Hp，同时在抑制Hp尿素酶的过程中具有不可逆性和非竞争性[10]，与对照组奥美拉唑相比具有独特药理特征：药效迅速、抑酸效果更好、稳定而且持久，可以极大地延长并提高 pH 值，为阿莫西林的后续药理作用提供了相对优异的生存环境，使其免受酸性环境破坏药理作用，进而给予阿莫西林高效杀灭幽门螺杆菌的时间。其独特药理特征更适用于四联根除Hp治疗方案。且铋剂能够不受胃内pH的影响而建立胃保护屏障，在溃疡表面形成保护屏障，能降低胃酶活性，促进黏蛋白的分泌以及前列腺素的释放，有效杀灭Hp而不产生耐药性，从而不会抑制正常肠道菌群[11]。

目前推荐根除Hp的抗菌药物主要有阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等，通过大量研究报告不难发现，Hp根治方案中均包括两种抗生素，但上述药物目前在临床中均广泛使用，据调查结果显示其耐药率甲硝唑达60%～80%，克拉霉素达20%～38%，左氧氟沙星达30%～38%[7]。因而选择针对Hp感染具有高根除率的抗生素是保证根治成功的基础，本研究采用其中一种抗生素且幽门螺杆菌对其的耐药比较少见的阿莫西林，其为β-内酰胺类杀菌性抗生素，其肽键与细菌转肽酶结合后可使细菌失去活性从而阻断细胞壁形成，细胞壁损伤进入水分后使细菌胀裂死亡。同时选用另外一种“中药抗生素”—黄连素，其有效成分主要为小檗碱，作用机制可能是通过调节细胞内游离的钙水平，参与调节细胞因子，抗脂质过氧化、遏制自由基产生和清除自由基作用[12]。其还具有抑制黏膜炎症反应和保护黏膜的作用，有效抑制细菌糖代谢中的丙酮酸氧化脱羧反应，减少菌体表面的菌毛数量，使Hp不能附着在细胞表面、杀灭细菌的作用[13，14]；此外，黄连素在胃黏膜可被快速吸收，能够长时间维持局部高药物浓度状态，利于其在胃黏膜中有效发挥药物作用[15]。多项临床研究表明黄连素能提高Hp根除率，促进溃疡愈合，减少抗生素的不良反应[16，17]，可纠正胃内微生物紊乱。黄连素价格便宜、药源充足、安全性高，而对照组使用克拉霉素其Hp根治率受其药物的耐药性影响明显下降，且副作用增多，易出现腹泻，考虑使用2种抗生素导致肠道益生菌遭到严重的抑制或破坏，严重破坏肠道正常微生物群构建起来的生物屏障和生物拮抗群，功能发生紊乱，导致出现腹泻现象。

本研究观察组采用雷贝拉唑+黃连素+阿莫西林+果胶铋组成新四联疗法较对照组的奥美拉唑+克拉霉素+阿莫西林+果胶铋四联疗法治疗幽门螺杆菌相关消化性溃疡的效果比较，其治疗总有效率及Hp根除率均明显高于对照组，且不良反应少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

综上所述，采用雷贝拉唑联合黄连素组成的新四联疗法能够有效提高Hp根除率，可以极大程度上提高消化性溃疡的治愈率，且副作用相对较少，患者服用依从率高。雷贝拉唑联合黄连素为基础组成新四联14 d 疗法治疗幽门螺杆菌相关消化性溃疡取得了较好的疗效，且具有较好的耐受性和临床安全性，值得临床推广，不失为抗Hp的初始方案新选择之一，但本研究样本过少，有待增加样本量进一步深入研究。

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