外侧缰核生理功能的研究进展

王 颖，付立波,周 强

(长春师范大学生命科学学院，吉林长春 130032)

外侧缰核生理功能的研究进展

王 颖，付立波,周 强

(长春师范大学生命科学学院，吉林长春 130032)

缰核是背侧间脑传导系统的中心环节，整合接受信息并投射到下游的脑干。缰核分为外侧缰核和内侧缰核，缰核具有多样的生理功能，其参与机体奖赏行为、呼吸、睡眠、生物节律等功能的调节，特别是近年来对痛觉调节的研究更为深入，缰核的大部分生物学功能与外侧缰核有关。本文以外侧缰核的主要功能为中心进行阐述，主要包括治疗抑郁症的新靶标、参与奖赏系统和药物成瘾等，对近年来学者的相关实验研究及临床应用进行综述，为临床上治疗与外侧缰核有关的疾病提供理论依据。

外侧缰核；抑郁症；镇痛；睡眠调节

1 外侧缰核的解剖结构和纤维联系

缰核(habenular nucleus，Hb)与丘脑髓纹和松果体都位于第三脑室顶部的上丘脑，是联系边缘前脑与中脑、后脑的重要神经枢纽。Hb结构界限清晰，根据细胞形态和功能的不同，可以分为内侧缰核(MHb)和外侧缰核(LHb)。通过原位杂交和免疫组化技术研究发现，LHb亚核中主要分布的是谷氨酸能神经元，而MHb中主要表达多种神经递质，如胆碱类、P物质等[1]。LHb的位置比较特殊，主要接收来自边缘神经系统和基底神经节的谷氨酸能的信号输入[2-5]。MHb包括5个亚核，由均一的小细胞排列紧密而成，染色深，具有不同的传入和传出神经纤维，自发放电活动以Bursr模式为主；LHb包括10个亚核，体积略大于内侧缰核，细胞排列松散、染色浅[6]，自发放电活动多为Tonic模式[7]，根据组成外侧缰核的亚核团在解剖学上的位置，可以将其分成两部分：外侧部分(LHbL)和内侧部分(LHbM)[8]。其中LHbM主要接受基底前脑的投射，而LHbL主要接受基底神经节的投射。内、外侧缰核之间的纤维联系是非对称性的，即只有从MHb到达LHb的神经纤维，没有从LHb发出到达MHb的神经纤维[6]。来自大脑皮层的信息最终通过这些平行的环路汇聚在缰核，这些信息经过整合后通过后屈束投射到下游的脑干[9]。

2 外侧缰核生理功能

2.1 外侧缰核成为治疗抑郁症的新靶标

由于现代社会竞争压力大，加之环境因素和不良的生活习惯，导致精神类疾病患者数量持续升高，抑郁症则是其中之一。抑郁症患者会出现持续性的心情低落、思维迟缓等临床表现，严重影响正常的生活，更为严重的患者在长期压力的状态下可能选择自杀。近些年来，专家将缰核定位为研究和治疗抑郁症的新标靶。

LHb神经元可以被应激、失望、消极等厌恶型条件刺激激活，神经影像学表明，抑郁症大鼠的缰核代谢呈过度兴奋状态，并且神经元突触的传递效率加快，动作电位输出速度增强[2,10-11]。有实验证明，通过使缰核病变或者利用药物减弱抑郁症模型大鼠的LHb活动频率，可以明显减弱大鼠抑郁样行为[12-13]，2008年，在美国田纳西州已经有通过高频刺激外侧缰核治疗抑郁症的成功病例[14]。

由于LHb可能会对多巴胺神经元起到抑制作用，多巴胺神经元活动受到抑制，则可能出现基底神经核的血流量和代谢减少的状况，主要表现在重度抑郁症患者。另外，治疗抑郁症的药物主要作用于5-羟色胺系统，而LHb直接参与5-羟色胺系统的调节，因此临床上将LHb定为治疗重度抑郁的靶点，已经初见成效。同时，5-羟色胺系统功能失常，可能导致昼夜节律异常和睡眠障碍等，而缰核对这两个重要的生理功能起到作用，可能会加重抑郁症患者的病情[15-16]。

2.2 外侧缰核参与奖赏系统和药物成瘾

常见的成瘾药物主要是作用于多巴胺系统的神经中枢兴奋剂类，如可卡因、冰毒(甲基苯丙胺)、摇头丸(MDMA)、海洛因等，这类药物可以使机体产生兴奋状态，长期摄入会改变脑内的生理状态，使神经可塑性机制产生病理变化，最终导致成瘾，降低了成瘾者对自然奖赏的需求。滥用这类药物会对机体的中枢神经系统造成不可逆的伤害，其中缰核是最薄弱的一个环节，形态学上观察最显著的是LHb以及其传出投射后屈束发生退化，最新研究发现，可卡因的暴露可以引起LHb突触强化[17]。

LHb与药物成瘾的机制是建立在奖赏系统的基础上的，LHb参与奖赏调控的多巴胺机制，电刺激大鼠LHb，可以记录到多巴胺神经元的放电被抑制，而电刺激临近其他核团则无明显变化；电损毁大鼠LHb的传出纤维后束后再刺激LHb不会出现抑制效果，而损毁缰核的传入神经纤维后刺激LHb结果不受影响[18]，说明LHb是通过传出纤维后屈束抑制多巴胺神经元的。实验证明，机体内主要存在下丘脑和缰核这两个负责完成奖赏活动的中心，如果缺少一个，就会引起另一方的代偿作用，因此缰核可以不依赖多巴胺系统独立进行奖赏活动。如果电毁髓LHb，则可以降低自身脑电刺激的奖赏阈值[19]。

2.3 外侧缰核对昼夜节律和睡眠的调节

昼夜节律是一切生物的生理和行为的基本特征，贯穿于整个生命活动的始终。而下丘脑视交叉上核被公认为哺乳动物体内的昼夜节律主起搏器[20]，通过神经解剖学可以发现，缰核与下丘脑视交叉上核存在着直接纤维联系。电生理学研究发现，LHb和MHb与上丘脑视交叉上核均存在功能性联系，刺激视交叉上核可以引起LHb和MHb神经元活动的变化[21]。离体条件下，缰核的神经元可以进行自发的昼夜节律放电[22]。特别是LHb神经元已经被证明，其可以呈现出与下丘脑视交叉上核类似的昼高夜低的节律性放电。因此，LHb的节律性变化可能受控于视交叉上核，同时还有可能协同视交叉上核的节律性活动的产生并维持其节律强度。

机体睡眠—觉醒具有明显的昼夜节律特征，而且在形态学上，缰核与许多参与睡眠调节的核团存在密切的联系。缰核位于松果体柄前部两侧，二者共同构成上丘脑。松果体主要合成分泌褪黑激素，这种神经内分泌激素主要通过调节昼夜节律而影响睡眠质量。在LHb中发现大量的褪黑激素受体，说明LHb是松果体发挥睡眠调节作用的重要靶区，同时松果体也接受来自LHb的纤维投射。有实验表明，完全损毁LHb可以明显增加大鼠的觉醒时间，而快速动眼睡眠时间显著减少[23]。LHb内近50%的神经元属于光反应细胞，大部分会在光照时出现放电增强的现象[24]，提示LHb参与睡眠的调节作用。

2.4 外侧缰核对痛觉的调节作用

在伤害性刺激的开始阶段，LHb作为痛觉的中转和调制部位，接受与痛觉相关的信息，使其兴奋性改变，开放钙离子通道，造成细胞内钙离子浓度的增加，促进了许多与镇痛相关的神经肽的合成与释放[25]。免疫组化实验显示，外侧缰核内存在大量的神经递质，发挥信息传递的功能；同时缰核内也包含多种神经递质的受体，接收其他脑区的信息传入[7]。而电生理显示，对伤害性刺激，LHb表现出高频放电，再次证明LHb在痛觉调节中具有重要作用[26]。在LHb内注射褪黑激素后，痛抑制神经元兴奋且痛兴奋神经元被抑制，行为上表现出痛阈升高，呈现镇痛作用[26]。在以往的研究中，我们实验室发现，在外侧缰核注射催产素同样具有镇痛作用，作用的最佳时间为10分钟左右，且存在剂量依赖性[27]。

研究表明，LHb内有高密度阿片类受体存在，电刺激大鼠LHb可以产生的镇痛作用[28]，LHb内注射吗啡，对福尔马林实验引起的紧张性疼痛具有抑制作用，同时在注入吗啡10分钟左右镇痛效果最佳[29]，而在缰核内注射阿片类受体拮抗剂纳洛酮，则可以降低其镇痛效果[28]。因此，LHb的镇痛作用是否由于其中的阿片类受体介导的，还需要进一步研究。

3 展望

外侧缰核作为一个重要的中枢核团，参与一系列的生命过程，特别是与精神类疾病相关的生命活动。目前，外侧缰核已经成为治疗抑郁症疾病的新靶点，同时对临床上减轻药物成瘾、戒毒和慢性痛的镇痛等具有关键意义。进一步研究外侧缰核的生理功能，可以为神经系统类疾病的治疗提供可靠的理论依据。

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Progresses in the Physiological Functions of the Lateral Habenula Nucleus

WANG Ying, FU Li-bo，ZHOU Qiang

(College of Life Sciences, Changchun Normal University, Changchun Jilin 130032,China)

The habenula nucleus is a central part of the dorsal diencephalon conduction system, receive and integrate information,and project on the downstream of the brain stem. Habenula nucleus was divided into lateral habenula nucleus and medial habenula nucleus, habenula nucleus has a variety of physiological functions,such as participat in the body’s reward behavior, breathing, sleep, regulation of biological rhythms and so on. The problem of regulating algesthesia has been widely concerned over the recent years, and most of the biological functions are connected with the lateral habenula nucleus. In this paper, the main function of the lateral habenula nucleus was discussed, including the new treatment target of depression, participated in the reward system, drug addiction and so on, the related experimental research of scholars in recent years. The clinical application was summarized for the clinical treatment of diseases associated with the lateral habenula nucleus.

lateral habenula nucleus; depression; analgesia; sleep regulation

2017-03-02

长春师范大学研究生教育创新项目“甘丙肽参与外侧缰核的镇痛作用”(cscxy2015008)。

王 颖(1991- )，女，硕士研究生，从事生理学研究。

付立波(1965- )，男，教授，博士，硕士生导师，从事痛觉生理学研究。

Q426

A

2095-7602(2017)08-0069-04