米非司酮治疗子宫内膜异位症患者血清FSH、LH、E2水平及相关指标值变化研究

尹璐 刘平 王朝 陈田田

子宫内膜异位症(endometriosos,EMS)是一种临床常见的妇科疾病，属于雌激素依赖性疾病，常发于育龄期妇女，其发病率为10%～15%，具有转移、浸润与复发等恶性肿瘤的特征[1]。由于EMS疾病的病变位置不同会出现痛经、慢性盆腔痛、不孕、性交痛等临床病症，其中不孕率可达40%，严重影响患者的身体健康。孕三烯酮是临床治疗EMS的常规药物，可在短期内缓解病症，但对子宫内膜组织中血管内皮生长因子(VEGF)、增殖细胞核抗原(PCNA)、微血管密度(MVD)水平改善效果不理想。米司非酮属于人工合成药物，是孕酮受体竞争性拮抗剂的一种，相关文献报道指出[2]，该药物治疗EMS具有显著疗效，尤其是在改善血清卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、黄体生成素(LH)方面。本研究对本院收治的70例子宫内膜异位症患者分别实施米非司酮与孕三烯酮治疗，并分析其临床疗效及其作用机制。

对象与方法

1.对象：对本院2014年5月—2015年10月收治的70例子宫内膜异位症患者采用随机数字表法分为常规治疗组与米非司酮组，各35例。常规治疗组年龄31～44岁，平均(36.1±3.2)岁；体重51.3～55.7 kg，平均(53.6±2.1)kg；病程8～68个月，平均(34±11)个月；月经周期27～47 d，平均(32±8)d。米非司酮组年龄32～45岁，平均(35.8 ±3.5)岁；体重为52.1～56.4 kg，平均(54.1±2.3)kg；病程7～74个月，平均(35±12)个月；月经周期23～44 d，平均(33±9)d。两组体重、年龄及病程比较，差异无统计学意义，具有可比性。

2.入组和排除标准：纳入标准参照相关文献[3]，包括(1)符合子宫内膜异位症相关诊断标准；(2)月经规律，有经期或非经期的盆腔痛症状；(3)入组前3个月没有服用过相关激素类药物；(4)所有入选患者均知情同意，愿意配合医生进行系统治疗、检查及随访。排除标准包括(1)近期计划生育者；(2)哺乳期女性、心肺功能障碍、肝肾功能有障碍、内分泌系统疾病、阴道不明原因出血者；(3)对本研究治疗药物有过敏反应的患者。

3.治疗方法：常规治疗组采用常规药物孕三烯酮治疗，月经来潮后第2天开始服用孕三烯酮(批准文号：国药准字H19980020，生产企业：北京紫竹药业有限公司)，每次2.5 mg，每周2次。米非司酮组给予米非司酮治疗，月经来潮后第2天开始服用米非司酮(批准文号：国药准字H10950004，生产企业：华润紫竹药业有限公司)，每次5 mg，每天1次。两组均治疗6个月。

4.指标检测方法：采集所有患者5 ml空腹静脉血，注入到不抗凝试管凝固后在4000 r/min的离心机中进行离心10 min，提取血清置于-20 ℃的冰箱中保存待检。采用电化学发光法检测血清卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)及雌二醇(E2)水平，试剂盒购自Roche公司。采用免疫组化SP法检测服药前及服药后诊刮术，检测子宫内膜组织血管内皮生长因子(VEGF)、增殖细胞核抗原(PCNA)、微血管密度(MVD)，其测算参照相关研究的方法[4]。

5.观察指标及疗效标准：观察并比较两组治疗前及治疗6个月后子宫内膜组织中血管内皮生长因子(VEGF)、增殖细胞核抗原(PCNA)、微血管密度(MVD)、血清卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)及雌二醇(E2)水平。

临床疗效标准：应用视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS)评估患者的疼痛程度[5]，以具体超声检查中囊肿体积缩小的比例作为评价囊肿大小缓解程度[6]。显效：治疗后痛经及下腹部坠胀等症状、体征均消失，阴道后穹窿的触痛感明显减轻，VAS评分为0～3分，附件囊肿吸收或基本吸收，囊肿缩小达1/2以上；有效：治疗后症状、体征明显好转，阴道后穹窿的触痛部分减轻，VAS评分为4～6分，附件囊肿缩小达1/3以上未及l/2；无效：治疗后仍有痛经及下腹坠胀显著，或者盆腔、阴道后穹窿的触痛感没减轻，VAS评分为7～10分，囊肿无变化或扩大。有效率=(显效数+有效数)/总病例×100%。

结果

1.两组治疗后的疗效比较：米非司酮组治疗后的总有效率与常规治疗组比较，差异有统计学意义，见表1。

表1 两组治疗后临床疗效比较

注：与常规治疗组比较，*P<0.05

2.两组治疗前、后子宫内膜组织中相关因子变化情况：两组治疗6个月后子宫内膜组织中的VEGF、PCNA、MVD指标值较治疗前显著降低，差异有统计学意义；米非司酮组治疗6个月后子宫内膜组织中的VEGF、PCNA、MVD指标值较孕常规治疗组降低更加显著，差异有统计学意义，见表2。

表2 两组治疗前、后子宫内膜组织中相关指标值比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与常规治疗组治疗后比较，#P<0.05

3.两组治疗前、后血清卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)及雌二醇(E2)水平变化情况：两组治疗后血清卵泡刺激素(FSH)及雌二醇(E2)水平较治疗前显著降低，黄体生成素(LH)较治疗前增加，差异有统计学意义；米非司酮组治疗后的血清卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)水平较常规治疗组低，黄体生成素(LH)较常规治疗组高，差异有统计学意义,见表3。

4.不良反应情况：两组均未出现药物过敏等不良反应，未出现因药物严重不良反应而退出治疗者。治疗前后查肝肾功能未见异常。

表3 两组治疗前、后血清FSH、LH及E2水平比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与常规治疗组治疗后比较，#P<0.05

讨论

子宫内膜异位症是育龄期妇女的常见疾病，主要是由内膜细胞种植于非子宫腔内而引发的病变，其发病机制也与患者机体内分泌紊乱、遗传、环境有关[7]。临床常通过药物调节患者机体激素水平，抑制子宫内膜增长，缓解临床病症，改善妊娠结局，同时，也避免使用根治手术所致的不孕症。孕三烯酮是一种中等强度的孕激素，属于19-去甲睾酮甾体类药物，作用在子宫内膜与异位子宫内膜受体，稳定患者机体内雌激素水平，但远期临床疗效有限[8]。故此，本研究选择新型的药物米非司酮进行治疗，以提高其临床疗效。

米司非酮是孕酮受体竞争性拮抗剂的一种，属于抗孕酮与抗糖皮质激素的甾体类药物，主要作用于患者的下丘脑与垂体，与卵巢中孕激素受体相结合，从而抑制卵巢细胞发育与雌激素(E2)分泌，对FSH与黄体生成激素LH的分泌产生抑制作用，降低雌激素水平，阻止卵泡的发育,或直接作用于卵泡颗粒细胞，促使其凋亡，增加闭锁卵泡数，导致卵巢残存卵泡凋亡，造成闭经[9]。通过药物动力学分析得出，口服该药物后，约85%迅速被子宫内膜吸收，且在1h后药物浓度达到高峰，在经期内用药，可促使子宫螺旋动脉萎缩，子宫内膜血供不足，抑制细胞生长，阻断异位内膜体外增殖并使其凋亡，促使子宫内膜萎缩、脱落，且同时刺激内膜细胞凋亡，从而达到缩短经期，缓解痛经。由于米非司酮的半衰期浓度为72 h，用药5天的药力可等于7～8天，因此，在月经期内服用，可在5～7天内止血，不会影响月经周期。本研究结果显示，米非司酮组治疗后血清卵泡刺激素(FSH)及雌二醇(E2)水平低于常规治疗组，黄体生成素(LH)高于孕三烯酮组，差异有统计学意义。这表明了，米非司酮能够更好地抑制子宫内膜异位症增生与分化，促进细胞分裂与死亡，减少子宫内膜血管生长，缩小子宫内膜厚度，缓解患者疼痛，改善妊娠结局。

MVD的数量较多且分布广泛，会使得子宫内膜碎片随经血逆流，于异地黏附、侵袭而形成异位病灶。在新血管的形成中VEGF起到了重要作用，促使生长在异位病灶中的子宫内膜细胞获得良好营养并促进其快速生长。本研究还发现，两组子宫内膜组织中VEGF、PCNA、MVD均明显降低，米非司酮组下降更明显。米非司酮组经过治疗后发现临床总有效率高于常规治疗组患者。这表明子宫内膜异位症应用米非司酮的治疗效果优越于孕三烯酮，能够通过降低PCNA水平抑制子宫内膜细胞增殖，抑制VEGF表达而缓解病灶周围形成血管的速度，MVD数量的减少切断形成异位病灶的途径，这一结果与相关文献的报道相一致[10]。

综上所述，相对于孕三烯酮，米非司酮治疗子宫内膜异位症疗效更好，得益于其调节体内激素水平作用更强，能够更有效地降低患者子宫内膜组织中VEGF、PCNA、MVD水平，降低FSH、E2，提高LH水平，值得在临床上推广和应用。

1 成萍,纪燕琴.子宫内膜异位症发病机制的研究进展.中华妇幼临床医学杂志:电子版,2015,11:117-119.

2 孙学芬.米非司酮治疗子宫内膜异位症的疗效分析.医学理论与实践,2016,29:88-89.

3 陈灿，王冰,陈衡.子宫内膜异位症诊断与治疗进展.中华实用诊断与治疗杂志,2014,28:114-115.

4 王艳，刘杰，李乐静，等.VEGF、P53、PCNA、MVD在非小细胞肺癌的表达及相关性分析.中国卫生检验杂志,2011,7:1730-1732.

5 高万露，汪小海.患者疼痛评分法的术前选择及术后疼痛评估的效果分析.实用医学杂志,2013,29:3892-3894.

6 侯晨晓.卵巢巧克力囊肿超声穿刺前后卵巢功能的变化.河北医科大学,2012,13-16.

7 宁丽,陈萱,庄如锦,等.子宫内膜异位症发病机制的研究进展.现代生物医学进展,2016,16:593-596.

8 吴穗军,陈宜华,杨春波.小剂量米非司酮与孕三烯酮治疗子宫内膜异位症术后的临床效果.北方药学,2015,5:32-33.

9 邵光英.比较米非司酮与孕三烯酮治疗子宫内膜异位症的临床效果.黑龙江医药科学,2013,35:44-45.

10 胡瑜凌,乔林,杨琳,等.不同剂量及疗程米非司酮治疗大鼠子宫内膜异位症的疗效.中华妇幼临床医学杂志(电子版),2013,8:586-588.