严重高胆红素血症新生儿换血治疗后血小板减少症的危险因素

李翠莲 杨跃煌 刘红林 刘玲

血小板减少症是新生儿时期常见的一种血液系统症状，尤其是危重新生儿发生率极高，可导致新生儿肺出血、颅内出血，危及生命。有学者指出血小板计数的异常降低应作为新生儿危重症评分法的指征之一[1]。感染或免疫因素是新生儿血小板减少症的主要原因[2]。有研究显示，新生儿严重高胆红素血症换血治疗后也可引起血小板减少症[3]。本研究观察了新生儿严重高胆红素血症换血治疗后血小板减少症的发生率，并分析其可能的相关危险因素。

对象与方法

一、对象

收集2012年1月—2015年12月昆明医科大学附属儿童医院新生儿科换血治疗的新生儿528例，原发疾病主要分为溶血性黄疸和感染性黄疸两大类。其中新生儿ABO溶血症287例(占54.3%)，RH溶血症89例(占16.9%)，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症41例，巨细胞病毒感染24例，新生儿败血症35例，新生儿重症肺炎29例，EB病毒感染12例，新生儿化脑11例。换血治疗前血小板计数均在正常范围，均符合新生儿严重高胆红素血症诊断标准[4]。血小板计数<100×109/L为血小板减少症的诊断标准[4]。换血后血小板计数<100×109/L为血小板减少组，127例；换血后血小板计数≥100×109/L 401例，随机选取127例为对照组。两组年龄、性别、体重、胎龄、胆红素水平比较，各项指标差异均无统计学意义，两组具有可比性，见表1。

表1 两组一般情况比较

二、方法

1.纳入及排除标准：纳入标准包括符合新生儿严重高胆红素血症诊断标准；进行过新生儿动静脉同步换血术治疗；换血前血小板计数在正常范围；未合并凝血功能障碍性疾病；纳入研究的病例均符合新生儿换血治疗的指征[4]。排除标准包括换血治疗前血小板计数<100×109/L；新生儿合并出血性疾病、凝血功能障碍性疾病，如新生儿自然出血症、血友病等；合并新生儿期严重疾病，如严重的缺氧缺血性脑病、坏死性小肠结肠炎、弥散性血管内凝血等。

2.换血方法：血源选择参照2012年中国医师协会输血科医师分会推荐方案[5]。ABO血型不合溶血病选用O型RH阳性洗涤红细胞，AB型RH阳性血浆；RH血型不合溶血病选用RH血型与母亲同型，ABO血型与新生儿同型或O型血；其余均选用与患儿同血型的悬浮红细胞及血浆为血源，换血量为150 ml/kg，本组研究528例均为一次换血治疗。

3.术前准备：将患儿置于预热的辐射抢救台，持续监测心率、呼吸、经皮血氧饱和度，每30分钟测血压1次，并观察患儿肤色。换血步骤：穿刺头皮静脉为输血端，桡动脉为排血端，连接三通旋塞，三通旋塞另一端连接肝素泵(10 ml/h)，换血时间约3 h。每换100 ml血液，静脉推注10%葡萄糖酸钙1 ml，加10%葡萄糖1 ml稀释。等量换血结束后，术前贫血者，多注入20～30 ml血液纠正贫血。换血开始前及结束时各采血标本1次，送检血常规、血气分析、血生化、血电解质及血培养。

4.临床及实验室分析的指标：⑴出生胎龄：早产儿(<37周)、足月儿(37～42周)、过期产儿(>42周)；⑵换血时日龄：分为<7 d、≥7 d；⑶换血时体质量：分为<2500 g、2500～<4000 g、≥4000 g；⑷性别：分为男、女；⑸血型：分为A型(A+、A-)、B型(B+、B-)、AB型(AB+、AB-)、O型(O+、O-)；⑹出生时是否有窒息史：分为有窒息、无窒息；⑺是否合并颅内出血或头颅血肿：分为合并、不合并；⑻是否存在ABO溶血症：分为是ABO溶血、不是ABO溶血；⑼换血前总胆红素值：分为<428 μmol/L、≥428 μmol/L；⑽换血前血小板计数：分为(100～300)×109/L、≥300×109/L；⑾换血后是否存在酸中毒：分为有、无。

5.统计学处理：应用SPSS 22.0软件进行分析，正态分布计量资料以x±s表示。以血小板计数为因变量(1=血小板减少，0=血小板正常)，将患儿出生胎龄、换血时日龄、换血时体质量、性别(1=男，0=女)、血型、出生时有窒息史(1=出生有窒息史，0=出生无窒息史)、合并颅内出血或头颅血肿(1=合并颅内出血或头颅血肿，0=无颅内出血或头颅血肿)、存在ABO溶血症(1=确诊ABO溶血症，0=无ABO溶血症)、换血前总胆红素值、换血前血小板计数、换血后酸中毒(1=换血后有酸中毒，0=换血后没有酸中毒)等11项因素为自变量，应用二分类非条件Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、不良反应

换血治疗后血小板减少症127例，男73例，女54例；早产儿21例，足月儿101例，过期产儿5例；体质量>4.0 kg 11例，2.5～4.0 kg 97例，体质量<2.5 kg 19例，最低体质量为1.5 kg。临床上少数患儿出现躯干、四肢皮肤出血点及便血，共14例，占11%(14/127)，未出现弥散性血管内凝血、新生儿坏死性小肠结肠炎及颅内出血、肺出血等危重情况。出现低钾血症102例(19.3%)，代谢性酸中毒83例(15.7%)，应激性暂时性高血糖49例(9.3%)，低血糖7例(1.3%)，过敏反应2例(0.4%)，低血容量性休克1例(0.2%)。

二、血小板减少症严重程度分析及其治疗转归

血小板计数20～50×109/L共31例(24.4%)，给予静脉滴注0.3 mg/kg地塞米松连用3天后复查血小板升至正常；血小板计数<20×109/L共7例(5.5%)，给予静脉滴注0.3 mg/kg地塞米松及1.0 g/kg丙种球蛋白，连用2天后复查血小板计数升至正常范围；血小板计数≥50×109/L 89例(70.1%)，未处理，隔日复查正常。

三、危险因素分析

采用Backward：LR似然比检验方法，模型检验χ2=26.582，P<0.001，模型有统计学意义。换血时日龄、换血前总胆红素值、颅内出血或头颅血肿、换血后酸中毒4项因素的Logistic回归系数均为正值OR>1，为换血后血小板减少症的危险因素，见表2。

表2 血小板减少症危险因素Logistic回归分析表

讨 论

新生儿血小板减少症在新生儿重症监护病房(neonatal intensive care unit，NICU)的发生率较高，特别是早产儿。研究显示，感染性因素、窒息/缺氧因素、免疫性因素是导致新生儿血小板减少症的主要原因[6-7]。其中，宫内生长迟缓及母亲妊娠期高血压多引起早发性血小板减少，而严重细菌感染多引起晚发性血小板减少[8]。

随着新生儿换血术的推广应用，新生儿高胆红素血症、新生儿溶血病、新生儿败血症等疾病的预后大为改善，但换血对新生儿血流动力学的干扰较大，可导致患儿的血液内环境紊乱[9]，其中血小板减少为换血后最常见的不良反应之一，国内外文献见较多报道[10-11]，但是，换血治疗后血小板减少症出现的原因及其危险因素方面的研究报道甚少，鉴于血小板减少对新生儿的危害不小，因此，换血后新生儿血小板减少症也应引起临床医生足够的重视。

本研究显示，换血治疗后患儿可出现多种不良反应，其中，以血小板减少症发生率最高(24.1%)，此结果与换血相关的文献报道一致[11-12]。换血后血小板减少的原因分析为：①换血源多为洗涤红细胞和血浆合成血，血小板含量较少；②换血源保存时间长，其血小板大量破坏；③换血过程排血量大还可能存在血小板过度消耗。因此，换血应尽量选用新鲜血源，换血后应注意感染、出血、甚至DIC的发生。

新生儿换血治疗后血小板减少症的危险因素方面，首先，从患儿疾病种类、患儿自身条件、实验室各项相关化验指标、换血治疗方法、步骤、过程等各个环节的多因素进行了筛选。本科室有专职换血治疗组成员进行整个过程的操作，故不须考虑人为的换血手法、采血标本等操作因素。同时，本研究进行的换血治疗均为一次换血，换血量统一为150 ml/kg，故不须考虑二次换血或者换血量的不同对血小板计数造成的影响，最终选出了本研究中上述的11项因素进行Logistic回归分析。其次，经过对本组研究的11项因素进行Logistic回归分析，结果显示，换血时日龄、换血前总胆红素值、颅内出血或头颅血肿、换血后酸中毒4项因素为换血后血小板减少症的危险因素。即换血时患儿日龄小；换血前总胆红素值较高；患儿合并颅内出血或头颅血肿；换血后患儿出现酸中毒等这4项中任何一项因素存在，均为高危因素。这部分患儿在换血治疗后引起血小板减少症的风险增加，临床医师应引起足够重视并给及积极防治。

分析该4项危险因素的可能机制如下：(1)换血时患儿日龄小，日龄较小的患儿机体对换血治疗术的应激刺激耐受性较差，换血术后极易出现内环境紊乱，尤其是血小板减少，故这部分患儿应及时给予相应的防范措施。(2)换血前总胆红素值较高，这部分患儿常合并胆红素脑病，且多数存在肝酶增高、肝功能受损，导致凝血因子合成减少，可引起血小板过度消耗。(3)患儿合并颅内出血或头颅血肿，这部分患儿也因出血或者血肿使血小板存在消耗，应在换血治疗前积极止血治疗，必要时适量输注血浆补充凝血因子。(4)换血后患儿出现酸中毒，换血后内环境紊乱以代谢性酸中毒常见，应及时补碱纠正酸中毒，防治血小板减少。

综上所述，动静脉同步换血疗法会给患儿机体内环境的稳定带来一定影响，血小板减少症为换血治疗后最常见的不良反应，其中，换血时日龄、换血前总胆红素值、颅内出血或头颅血肿、换血后酸中毒4项因素为换血后血小板减少症的可能危险因素。因此，提醒临床医师在进行新生儿动静脉同步换血治疗时，对于换血时日龄较小、换血前总胆红素值较高、患儿合并颅内出血或头颅血肿、换血后出现酸中毒分患儿，应引起高度重视，换血治疗后及时复查血常规，对换血后血小板减少给予及时有效的处理。

1 董慧芳，陈丹，徐发林，等．不同病原菌所致新生儿败血症的临床研究．临床儿科杂志，2013,31：217-220.

2 曹珊珊，王瑾，王玮，等.新生儿血小板减少症．中国生育健康杂志,2014,25：481-482．

3 Kjeldsen-Kragh J,Ni H,Skogen B.Towards a prophylactic treatment of HPA-related foetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia.Curr Opin Hematol.2012,19:469-74.

4 邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕.实用新生儿学.4版.北京：人民卫生出版社，2012：273-279，303-305.

5 中国医师协会输血科医师分会.新生儿溶血病(HDN)免疫血液学试验推荐方案.中国输血杂志,2012,25:98-99.

6 罗智花，王杨，王琍琍.新生儿血小板减少症126例临床分析．安徽医药,2015,19：136-137．

7 Eslami Z,Lookzadeh MH,Noorishadkam M,et al.Thrombocytopenia and associated factors in neonates admitted to NICU during years 2010-2011．Iran Ped Hematol Oncol,2013,3：205-215.

8 苏永红，马洪美，秦日香，等.新生儿血小板减少影响因素调查.中国妇幼保健,2015,30：5029-5031．

9 Vivianne EHJ,Smits-Wintjens Mirjam EA,Rath Erik W,et al.Neonatal morbidity after exchange transfusion for red cell alloimmune hemolytic disease.Neonatology，2013,103:141-147.

10 Uslu S,Ozdemir H,Bulbul A,et al.The evaluation of polycythemic newborns:efficacy of partial exchange transfusion.J Matern Fetal Neonatal Med.2011,24:1492-1497.

11 李翠莲，李杨芳，刘玲，等.换血治疗新生儿严重高胆红素血症400例.中国生育健康杂志，2014，25：30-32.

12 陈世旺.不同球浆比组分血换血治疗新生儿高胆红素血症的疗效比较.临床儿科杂志，2013，31：1143-1145.