乳腺癌超声及超声造影特征与ER、PR、HER2及Ki—67的相关性

陈俊　丁炎　吴鹏西　周锋盛　朱巧英

[摘 要] 目的：探讨乳腺癌超声及超声造影表现特征与生物学预后因子之间的相关性。方法：对239例乳腺癌患者术前行超声及超声造影检查，术后免疫组化法观察肿瘤组织ER、PR、HER2以及Ki-67的表达情况，采用Spearman等级相关和二元Logistic回归方法分析上述指標阳性表达与超声及超声造影表现的相关性。结果：肿块边缘、钙化、周边回声晕、肿块形态及超声造影增强方式与ER、PR、HER2及Ki-67的相关性无统计学意义（P>0.05）。乳腺癌后方回声衰减是ER阳性表达的预测因素；乳腺癌直径≥2 cm是HER2、Ki-67表达阳性的预测因素。乳腺癌超声造影表现为早增强、慢消退是HER2表达阳性的预测因素。结论：乳腺癌超声及超声造影表现与乳腺癌预后因子之间存在一定相关性。

[关键词] 超声；超声造影；乳腺癌；预后因子

中图分类号：R737.9 文献标识码：A 文章编号：2095-5200（2017）01-008-03

DOI：10.11876/mimt201701004

与乳腺癌相关的分子蛋白，如雌激素受体（Estrogen receptor，ER）、孕激素受体（Progesterone receptor，PR）、人类表皮生长因子受体2（Human epidermalgrowth factor receptor-2，

HER2）以及Ki-67等，可作为标记物来对乳腺癌进行个体化诊断、指导临床制定治疗方案和监测治疗效果[1]。这些预后因子的检测需通过有创性的方法获得活体组织标本，结合病理诊断完成。乳腺癌的生物学行为和组织病理学改变是影像诊断的基础，如何通过无创性的影像学技术直接或间接客观反映乳腺癌预后因子，探寻影像学表现与乳腺癌预后因子的相关性，一直是国内外影像工作者努力的方向[2-4]。

本研究根据超声乳腺影像报告和数据系统（Breast imaging reporting and data system，BI-RADS）[5]描述乳腺癌的超声及超声造影表现特征，探讨其与乳腺癌ER、PR、HER2、Ki-67之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2007年11月至2014年12月间在我院行乳腺癌手术患者239例。所有患者术前均未进行新辅助化疗及分子靶向治疗，术前超声造影检查，术后免疫组化检测病灶ER、PR、HER2以及Ki-67的表达情况。

1.2 方法

1.2.1 超声及超声造影检查 使用Philip iU 22彩超诊断仪，使用10～12 MHz线阵探头获取清晰超声图像，图像可反映典型的超声BI-RADS描述词，包括毛刺征、微钙化、周边高回声晕、后方回声衰减、肿瘤最大切面直径、肿块形态。采用L9-3宽频线阵探头，调至造影模式，静脉弹丸式注射常规配置的超声造影剂SonoVue 5 mL。造影过程观察连续动态图像2 min，全程图像存于硬盘。分析病灶的造影图像：选择病灶区与周围正常乳腺组织为感兴趣区，得到时间强度曲线，分析①病灶的增强强度；②增强方式；③消退方式。

1.2.2 免疫组化判定标准 免疫组化测定ER、孕激素PR、HER2和Ki-67，免疫组化判定标准见参考文献[6-7]：ER、PR以阳性细胞数≥10%判定为阳性，余为阴性。HER2“1+”及“-”判定为阴性，“2+”和“3+”判定为阳性。Ki-67以阳性细胞数<14%判定为阴性，阳性细胞数≥14%判定为阳性。

1.3 统计学处理

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。分类资料的分布使用频数表示，组间比较采用卡方检验，对于格子理论数小于5者，采用Fisher精确概率法。使用Logistic回归分析估计调整后的OR值，P<0.05为差异有统计学意义。

回归模型中的自变量和因变量说明：将各个超声征象转换为分类变量，具体定义方式见表1。将ER、PR、HRE2和Ki-67分别定义为Y1、Y2、Y3、Y4。ER、PR、HRE2和Ki-67表达阴性和阳性分别定义为0和1。

2 结果

2.1 免疫组化结果

本组患者肿瘤直径0.5～4（2.28±1.39）cm。239例乳腺癌患者中，167例（69.9%）ER阳性；155例（64.9%）PR阳性；181例（75.7%）HER2阳性；198例（82.8%）Ki-67阳性。

2.2 超声及超声造影表现

239例乳腺癌超声图像，病灶边缘光滑32例（13.39%），边缘不规则62例（25.94%），毛刺征边缘145例（60.67%）。病灶内部无钙化45例（18.83%），微钙化131例（54.81%），粗钙化63例（26.36%）。病灶周边无回声晕59例（24.69%），高回声晕105例（43.93%），低回声晕75例（31.38%）。病灶无变化57例（23.85%），后方回声衰减121例（50.63%）、后方回声增强61例（25.52%）。肿瘤最大切面直径≤1 cm 47例（19.67%），直径1～2 cm 67例（28.03%），直径≥2 cm 125例（52.74%）。肿块形态呈类圆形35例（14.64%），形态呈分叶状55例（23.01%），形态呈不规则形149例（62.34%）。超声造影显示病灶低增强48例（20.08%），等增强52例（21.76%），高增强139例（58.16%）。病灶早增强164例（68.62%），同步增强51例（21.34%），晚增强24例（10.04%）。病灶早消退72例（30.13%），同步消退63例（26.63%），晚消退104例（43.51%）。

2.3 乳腺癌超声及超声造影特征与各预后因子的相关性

分析

相关分析显示肿块边缘、钙化、周边回声晕、肿块形态及超声造影增强方式差异无统计学意义（P>0.05）。后方回声情况、肿瘤最大切面直径、超声造影增强强度及消退方式差异有统计学意义（P<0.05）。

对以上有统计学意义的指标进行Logistic多因素回归分析。将病灶后方回声情况纳入到ER表达状态回归模型中；将肿瘤最大切面直径、超声造影增强强度、超声造影消退方式納入到HER2表达状态回归模型中；将乳腺癌最大切面直径纳入到Ki-67表达回归模型中，具体见表2。分析结果可见乳腺癌后方回声衰减是预测ER阳性表达的预测因素；乳腺癌直径≥2 cm是HER2、Ki-67表达阳性的预测因素。乳腺癌超声造影表现为早增强、慢消退是HER2表达阳性的预测因素。

3 讨论

本研究结果显示，乳腺癌出现后方回声衰减与ER的阳性表达呈正相关（P=0.048）。有研究报道[8]：乳腺癌在细胞恶变过程中产生的胶原纤维组织>75%，这些胶原纤维组织被称为癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs），超声声像图上乳腺癌后方回声衰减是由于CAFs紊乱排列、界面声阻抗差异大和对声波吸收程度不同所致。研究报道[9]CAFs能够激活诱导乳腺癌组织中ER的阳性表达。

乳腺癌直径大于2 cm是HER2、Ki-67表达阳性的预测因素。HER2产物对癌细胞的增殖分化起重要作用，HER2过度表达与血管内皮生长因子（VEGF）的高表达呈正相关[10]，后者在乳腺癌的进展中起到极为重要作用。VEGF可促进血管形成，并增加血管通透性。文献报道[11-12]：

肿瘤早期营养供应通过细胞间传递，随着VEGF与受体结合后，毛细血管芽长入肿瘤组织，随即肿瘤由静止状态转变为加速增长。增殖的肿瘤细胞与新生血管伴行，血管密度越大，肿瘤细胞生长越快。因此，HER2过度表达与乳腺癌瘤体较大（≥2 cm）呈正相关，与本研究乳腺癌直径≥2 cm是HER2阳性的预测因素一致。Ki-67是细胞增殖相关蛋白，是检测肿瘤增殖活性的最可靠指标[13]。Ki-67表达阳性，肿瘤细胞增殖活跃，因此肿瘤体积增大明显。

乳腺癌超声造影表现为早增强、慢消退可以预测HER2表达阳性。乳腺癌是血管依赖性病变，超声造影剂能显示CDFI不能显示的直径<200 μm的细小、低速血流。新生血管由于缺乏肌层，管壁较薄且走形扭曲，易形成动静脉瘘，这可能是造成乳腺癌超声造影常见的“快进”模式原因。恶性肿瘤还容易在回流静脉中形成癌栓，引起血管狭窄、闭塞，常造成局部造影剂滞留现象，即为“慢消退”。

总之，超声及超声造影不仅在乳腺癌定性诊断中起到重要作用，而且声像图特征与乳腺癌的预后因子具有相关性，其潜在价值值得进一步深入研究。

参 考 文 献

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