基质金属蛋白酶在脑出血发生发展中的作用及脑出血治疗预后分析

杨洪清 罗飏

·论著·

基质金属蛋白酶在脑出血发生发展中的作用及脑出血治疗预后分析

杨洪清 罗飏

目的 探讨基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和基质金属蛋白-9(MMP-9)在脑出血发生发展中的作用，并分析脑出血预后的影响因素。方法 选取50例脑出血患者作为脑出血组，体检者50例作为正常对照组，应用ELISA方法测定患者发病后各时间段的血清MMP-2和MMP-9含量，同时监测患者脑血肿、水肿体积，美国国立卫生研究院卒中评分量表(NIHSS)评分评定患者神经功能缺损情况，并对预后的可能因素进行分析。结果 与正常组相比，脑出血组患者出血后1、3、7、14 d点的MMP-2和MMP-9含量均明显增高(P<0.05)；发病后7d和14d时MMP-9的含量与脑水肿体积呈正相关(r值分别为0.079、0.220,P<0.05)；脑血肿量、手术时机与脑出血患者的近期预后相关(P<0.05)，手术时机与远期预后相关(P<0.05)。结论MMP-9的过表达与脑出血后的水肿形成密切相关，脑血肿体积、手术时机可作为预测脑出血患者预后的因素。

脑出血；基质金属蛋白酶；预后

脑出血是发病率和致死率均较高的脑血管疾病，目前无有效的治疗方法[1]。研究表明，颅内血肿及出血灶周围的脑水肿是脑出血预后不良的主要原因[2]。因此脑出血后的微创锥颅治疗以清除血肿是目前最常用的治疗方法[3]。动物和少量临床试验表明，基质金属蛋白酶在脑出血后的血肿形成中起主要作用[4，5]。本研究通过监测脑出血后基质金属蛋白酶的含量及脑血肿、水肿、预后等，观察MMP-2和MMP-9在脑出血发生发展中的作用，并分析脑出血预后的影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究的对象包括脑出血组和正常对照组患者，脑出血组选取我院2011年8月至2014年8月期间在神经科就诊的50例脑出血患者作为研究对象，所有患者经颅脑CT证实，其中男26例，女24例；年龄45～77岁，平均年龄(58.4±8.9)岁；高血压病史32例，高血压病程3～11年，平均(5.1±1.8)年；糖尿病病史3例，吸烟患者6例。同时选取同期我院体检中心的体检者50例作为正常对照组，其中男25例，女25例；年龄43～77岁，平均年龄(57.5±9.1)岁；有高血压病史26例，病程3～11年，平均(5.3±1.9)年；糖尿病病史5例，吸烟4例。

1.2 方法

1.2.1 神经功能缺损评分:对脑出血患者在治疗前和治疗后14 d采用美国立卫生研究院卒中评分量表(NIHSS)进行神经功能缺损评定[6]。

1.2.2 脑血肿及脑水肿体积测定:脑血肿和脑水肿体积的计算均按照多田氏公式计算[7]，其中脑血肿体积测定主要依据脑出血患者入院时和发病14 d时的颅脑CT结果；脑水肿体积测定主要依据发病14 d的头颅CT结果，即水肿体积=水肿带体积-发病时血肿体积。

1.2.3 血清基质金属蛋白酶含量测定:脑出血组患者在发病后1、3、7、14 d分别采集静脉血，正常对照组患者在体检时采集静脉血，分离血清后置于-20℃保存备用。基质金属蛋白酶2、9(MMP-2、MMP-9)含量采用ELISA法测定。

1.3 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，进行预后相关因素分析时，采用多因素Logistic回归分析法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组血清中基质金属蛋白酶含量比较 与正常对照组相比，脑出血患者血清中MMP-2含量在发病后1d和3d均明显增高(P<0.05)，其中发病后1d的含量达高峰，随着发病时间的延长MMP-2的含量逐渐接近降低。与正常对照组相比，脑出血患者血清中MMP-9的含量在发病后1～14d均明显增高(P<0.05)，其中发病后3d的含量达到高峰。见表1。

项目正常对照组脑出血后1d脑出血后3d脑出血后7d脑出血后14dMMP-224.09±8.70112.34±32.75*55.07±24.15*25.81±14.3622.08±9.15MMP-935.68±14.1298.73±80.36*160.43±86.25*133.85±58.72*108.38±62.24*

注：与正常对照组比较,*P<0.05

2.2 血清中基质金属蛋白酶含量与脑血肿、水肿体积及NIHSS评分的关系比较 脑出血后各时间段的MMP-2含量均与血肿体积、NIHSS评分、水肿体积不相关，脑出血后第7天和14天的MMP-9含量与脑水肿体积呈正相关(P<0.05)，但MMP-9含量与血肿体积、NIHSS评分不相关(P>0.05)。见表2、3。

表2 脑出血组患者血清MMP-2含量与脑血肿、水肿体积及NIHSS评分的关系比较

表3 脑出血组患者血清MMP-9含量与脑血肿、水肿体积及NIHSS评分的关系比较

2.3 影响脑出血预后的因素分析 将脑出血患者的年龄、发病时脑血肿量、手术时机作为影响脑出血的可能因素，将各因素进行赋值，采用多因素Logistic回归分析法分析各因素对脑出血患者近期预后(手术后1个月内的死亡率)和远期预后(手术后6个月日常生活活动能力，其中1～3级为良好，4～5级为不良)。结果显示，脑出血患者的血肿量和发病后的手术时机是影响患者近期预后的因素，手术时机对远期预后有明显影响。见表4、5。

3 讨论

脑出血后脑水肿的形成是影响预后的关键因素，表现为脑组织中水分增加，颅内压增高而加重微循环障碍，从而使得脑水肿进一步加重，形成发病后的恶性循环[8]。因此，明确脑水肿的原因是脑出血治疗的重要任务。目前的研究表明，血脑屏障的功能紊乱是导致脑组织水分增多的关键原因，而基质金属蛋白酶的活化是破坏血脑屏障的重要因素[9,10]。基质金属蛋白酶家族中，正常状态下MMP-2和MMP-9在脑血管内皮细胞中是低表达的，且MMP-2的表达高于MMP-9，病理状态下因与组织抑制因子之间的平衡被打破而出现过度表达[11,12]。本研究通过与正常组相比也发现，脑出血患者发病后血清中的MMP-2和MMP-9的含量均明显升高(P<0.05)。

表4 影响脑出血患者预后的因素及赋值

表5 脑出血患者预后影响因素的Logistic回归分析结果

有报道称，脑出血患者血清MMP-9含量的升高与血肿周围的水肿体积密切相关，MMP-9可通过增加血脑屏障的通透性以加重脑水肿程度，而给予MMP-9的抑制剂后可明显减轻脑水肿[13,14]。本研究将血清MMP-9含量与脑血肿、水肿体积及NIHSS评分比较发现，脑出血后第7天和14天的MMP-9含量与脑水肿体积呈正相关(P<0.05)，但与血肿体积、神经功能缺损程度不相关。此结果提示我们，脑出血后可通过降低MMP-9的含量来防治脑水肿的加重。

本研究发现，脑出血后第1天MMP-2含量达到高峰，随后逐渐下降，同时通过将血清中MMP-2含量与脑血肿、水肿体积及NIHSS评分进行比较，结果显示，MMP-2含量与三者均不相关。该研究结果与其他学者的研究[15,16]相一致，推测MMP-2可能在脑出血后的脑组织修复中起作用。

此外，本研究对影响脑出血患者的可能因素进行了分析，我们并未发现年龄与患者预后之间的关系，发病时患者的出血量对患者的近期预后有明显影响，但对远期预后并未有显著影响。因此发病后的血肿量可用来评估患者的近期预后情况，这一结果与很多学者的研究结果[17,18]一致。发现脑出血后的手术时机会影响患者的近期和远期预后效果。超早期手术可能通过减少出血后的血肿压迫及随后的化学性刺激而阻断脑组织的进一步损害，从而起到脑保护作用。国内外有很多学者的研究与本研究结果相同，然而也有学者对超早期手术的预后影响有不同看法，这可能与超早期手术的病例中多为危重患者有关[19,20]。因此，有关手术时机对患者预后的影响还有待进一步的研究。

综上所述，脑出血患者血清中MMP-2和MMP-9含量升高，但MMP-9含量与脑出血患者水肿体积关系密切，MMP-2可能与出血后脑组织修复有关，密切监测脑出血患者血清MMP-9含量有利于动态观察脑出血患者病情。临床上可通过分析脑血肿体积和选择手术时机作为预测脑出血患者预后的因素。

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The role of matrix metalloproteinases in the pathogenesis and development of cerebral hemorrhage and the influencing factors on prognosis of cerebral hemorrhage

YANGHongqing*,LUOYang.

*DepartmentofNeurology,TheFirstHospitalofLaohekouCity,Hubei,Laohekou441800,China

Objective To investigate the role of matrix metalloproteinases (MMP-2 and MMP-9) in the pathogenesis and development of cerebral hemorrhage,and to analyze the influencing factors on prognosis of cerebral hemorrhage.Methods Fifty patients with cerebral hemorrhage were served as cerebral hemorrhage group,and 50 healthy subjects were served as control group. The levels of MMP-2 and MMP-9 in different time points after disease attack were detected by ELISA,meanwhile, patient’s cerebral hematoma and cerebral edema volume were observed, and neurologic impairment status was evaluated according to NIHSS score,moreover,the possible influencing factors on patient’s prognosis were analyzed.Results As compared with those in control group,the levels of MMP-2 and MMP-9 in cerebral hemorrhage group were significantly increased on 1d,3d,7d,14d after cerebral hemorrhage (P<0.05).ThelevelsofMMP-9on7d,14daftercerebralhemorrhagewerepositivelycorrelatedtocerebraledemavolume(r=0.079, 0.220,respectively,P<0.05).Moreoverthecerebraledemavolumeandsurgeryopportunitywerecloselycorrelatedtoshort-termprognosisofpatients(P<0.05),besides,surgeryopportunitywascloselyrelatedwithlong-termprognosisofpatients(P<0.05).Conclusion The over-expression of MMP-9 is closely related with the formation of edema after cerebral hemorrhage,and cerebral edema volume and surgery opportunity can be regarded as the indexes to predict the prognosis of patients with cerebral hemorrhage.

cerebral hemorrhage; matrix metalloproteinases; prognosis

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.02.013

441800 湖北省老河口市第一医院神经内科(杨洪清),口腔科(罗飏)

罗飏，441800 湖北省老河口市第一医院口腔科；

E-mail:hyjj12321@163.com

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A

1002-7386(2017)02-0211-03

2016-08-18)