山楂叶总黄酮对2型糖尿病大鼠肾脏组织保护作用的研究

苏静，周少英，阚敏宸，史延卿，梁伟

(1.邯郸市鸡泽县医院内科，河北 邯郸 056000;2.邯郸市中心医院东区急诊科，河北 邯郸 056001)

山楂叶总黄酮对2型糖尿病大鼠肾脏组织保护作用的研究

苏静1，周少英2*，阚敏宸2，史延卿2，梁伟2

(1.邯郸市鸡泽县医院内科，河北 邯郸 056000;2.邯郸市中心医院东区急诊科，河北 邯郸 056001)

目的:研究山楂叶总黄酮(Hawthorn Leaves Favonoids，HLF)对糖尿病并发肾脏组织损伤的抑制作用。方法:96只实验用大鼠按随机数字表法分为正常对照组、模型组、HLF低(50 mg/kg)、中(100 mg/kg)、高(200 mg/kg)剂量组和阳性对照组(盐酸二甲双胍，200 mg/kg)，每组16只。除正常对照组外，其余各组大鼠均采用链脲佐菌素破坏胰岛β细胞的方法复制实验用2型糖尿病大鼠模型;确认造模成功后，各组大鼠分别灌胃给药治疗，每天1次，疗程6周。治疗完成后，测定各组大鼠空腹血糖水平，称量体质量并计算肾脏指数;测量24 h尿量及24 h尿蛋白量(UPro)，测定血清中血尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、尿酸(UA)水平，肾脏组织中总抗氧化能力(T-AOC)、抗氧化酶活性以及丙二醛(MDA)含量;通过HE染色观察肾脏组织机构形态学变化;末端标记法(TUNEL)检测肾脏组织细胞凋亡状况并计算凋亡指数(Apoptosis Index，AI);采用酶联免疫法(ELISA)测定血浆中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)含量水平。结果:经HLF治疗6周后，山楂叶总黄酮能够显著降低实验用2型糖尿病大鼠空腹血糖水平、改善体质量并显著降低肾脏指数，显著减少24 h尿量、降低UPro，显著降低血清中BUN、SCr、UA含量，显著提高肾组织中TAOC水平并显著改善超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性、显著降低MDA含量，上述差异均具有统计学意义(P＜0.05，P＜0.01);HLF能够剂量依赖性地改善2型糖尿病大鼠肾脏组织病理性形态学改变及细胞凋亡状况，HLF中、高剂量组AI较2型糖尿病模型对照组显著降低(P＜0.01);HLF能够显著降低2型糖尿病大鼠血浆中TNF-α、IL-6、ICAM-1、IL-1β水平(P＜0.05，P＜0.01)。结论:HLF能够剂量依赖性地改善肾功能，抑制氧化应激损伤和细胞凋亡，降低炎性介质水平，降低细胞间黏附分子，改善肾脏组织病变，提示HLF对2型糖尿病大鼠肾脏组织具有剂量依赖性的保护作用。

山楂叶总黄酮;糖尿病;肾脏;保护

近年来，糖尿病的发病率逐年上升，危害巨大，尤其是其慢性并发症累及多个器官，致残、致死率极高，严重危害着人类的生命健康和生活质量。其中糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)是最常见且较严重的糖尿病并发症之一，大约20%～30%的糖尿病患者伴有DN;因此，对于糖尿病患者在很好地控制血糖的同时，还应注意防治DN。山楂叶为山里红叶或山楂叶，是我国传统中药品种，在《本草经疏》及《本草通玄》等典籍中均有记载;山楂叶总黄酮(Hawthorn leaves flavonoids，HLF)是一类具有多种生物活性的黄酮类化合物［1-3］，本实验将通过HLF干预实验用2型糖尿病大鼠模型，并以盐酸二甲双胍作为阳性对照组药，研究HLF对糖尿病并发肾脏组织损伤的抑制作用。

1 材料与方法

1.1 药物与试剂

HLF(长春三九生物制药，批号20140213);盐酸二甲双胍(河北天成药业股份有限公司，批号20140817);UPro、BUN、SCr、UA试剂盒(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司);T-AOC、SOD、GSH-Px、MDA试剂盒及TUNEL染色试剂盒(北京博奥森生物工程有限公司);Bax、Bcl-2 RT-PCR试剂盒(大连Takara公司);TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1试剂盒(美国密理博公司);链脲佐菌素(STZ，美国Sigma公司)。

1.2 动物

SPF级SD雄性大鼠，体质量180～220 g，购自河北省实验动物中心，动物许可证号:SCXK(冀)2013-1-003。

1.3 仪器

全自动生化分析仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司);PTC-200型 RT-PCR分析仪(美国BIO-RAD公司);RM-2135型石蜡切片机(德国Leica公司);紫外-可见分光光度计(上海美谱达仪器有限公司);BL200S电子天平(美国 SETRA公司); WD-2102A型全自动酶标仪(北京六一生物科技有限公司);光学显微镜(日本Olympus公司);血糖仪(罗氏公司)。

1.4 动物分组、模型制备与给药

将96只实验用大鼠按随机数字表法分为正常对照组、模型组、HLF低(50 mg/kg)、中(100 mg/kg)、高(200 mg/kg)剂量组与阳性对照组(盐酸二甲双胍，200 mg/kg)，每组16只。除正常对照组外，其余各组大鼠均采用腹腔注射STZ(65 mg/kg)破坏胰岛β细胞的方法复制2型糖尿病大鼠模型。造模成功与否的判断:注射 STZ后持续监测空腹血糖水平 3 d (1次/d)，空腹血糖水平持续高于16.7 mmol/L即认定造模成功。HLF各剂量组和盐酸二甲双胍组大鼠每天灌胃给药1次，模型组和正常对照组则同步灌胃给予等体积生理盐水，疗程6周。

1.5 空腹血糖、体质量、肾脏指数的测定

给药治疗满6周后，通过尾静脉取血并由血糖仪测定空腹血糖水平;称量体质量(g)后开腹取肾脏组织(mg)，称量各组大鼠左侧肾质量，肾脏指数=左侧肾脏质量/体质量。

1.6 生化指标检测

给药治疗满6周后，分别计量24 h尿量;参照试剂盒操作方法步骤，采用磺基水杨酸法进行24 h尿蛋白量(UPro)的测定;经腹主动脉取血并离心(1 500 rpm，10 min)取血清，遵照各试剂盒方法步骤测定BUN、SCr、UA含量;取右侧肾组织并用0.9%生理盐水制备肾脏组织匀浆液，低温(4℃)离心(3 000 rpm，10 min)取上清液，然后遵照各试剂盒方法步骤测定T-AOC水平，SOD、GSH-Px活性以及MDA含量。

1.7 肾脏组织病理性形态学改变、细胞凋亡的观察及AI的计算

取称重后的左侧肾脏组织经4%多聚甲醛固定和石蜡包埋，通过石蜡切片机切片，脱蜡水化处理后经苏木精染色30 s、水洗、尹红染色2 min、水洗、封片后，通过倒置光学显微镜观察各组大鼠肾脏组织病理性形态学改变;石蜡切片经脱蜡水化处理后，遵照TUNEL试剂盒操作方法步骤依次经染色、复染、脱水、透明和封片处理后，然后通过倒置光学显微镜观察细胞凋亡状况。AI的计算:于每张染色切片上选取互不重叠的5个视野并分别计数视野中细胞总数和阳性细胞数(细胞核黄染)。

1.8 炎性细胞因子水平的测定

给药治疗满 6周后，经腹主动脉取血并遵照ELISA试剂盒操作方法步骤进行处理并通过酶标仪平行测定TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1水平。

1.9 统计学处理

运用统计软件SPSS15.0进行分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，采用单因素方差分析;以P＜0.05表示差异具有统计学意义，P＜0.01表示具有极显著性差异。

2 结果

2.1 HLF对2型糖尿病大鼠空腹血糖水平的影响

结果如表1所示，模型组大鼠空腹血糖水平较正常对照组显著升高(P＜0.01)，经HLF中、高剂量治疗6周能够显著降低2型糖尿病大鼠空腹血糖水平(P＜0.05，P＜0.01)。

表1 山楂叶总黄酮对2型糖尿病大鼠空腹血糖水平、体质量及肾脏指数的影响(±s)

表1 山楂叶总黄酮对2型糖尿病大鼠空腹血糖水平、体质量及肾脏指数的影响(±s)

注:与正常对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01;与模型组比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01。

组别 n 空腹血糖(mmol/L)体质量(g)肾脏指数(mg/g)正常对照组16 5.7±1.0 309.8±15.2 3.4±0.6模型组 16 17.9±1.8△△182.1±12.0△△5.9±0.7△△山楂叶总黄酮低剂量组 16 16.3±2.4 208.5±16.3 5.6±0.8山楂叶总黄酮中剂量组 16 13.0±1.5*247.2±15.7＊＊5.0±0.6*山楂叶总黄酮高剂量组 16 9.8±1.4＊＊269.3±18.4＊＊4.4±0.7＊＊盐酸二甲双胍组 16 10.5±1.2＊＊236.5±14.2*5.1±0.5*

2.2 HLF对2型糖尿病大鼠体质量和肾脏指数的影响

结果如表1所示，模型组大鼠体质量较正常对照组显著降低且肾脏指数显著升高(P＜0.01)，经HLF中、高剂量治疗6周能够显著改善2型糖尿病大鼠体质量(P＜0.01)、降低其肾脏指数(P＜0.05，P＜0.01)。

2.3 HL对2型糖尿病大鼠24 h尿量和UPro的影响

结果如表2所示，模型组大鼠24 h尿量和UPro较正常对照组显著升高(P＜0.01)，经HLF中、高剂量治疗6周能够显著降低2型糖尿病大鼠24 h尿量和UPro水平(P＜0.05，P＜0.01)。

表2 HLF对2型糖尿病大鼠24 h尿量和UPro的影响(±s)

表2 HLF对2型糖尿病大鼠24 h尿量和UPro的影响(±s)

注:与正常对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01;与模型组比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01。

组别 n 24 h尿量(ml) UPro(mg/24 h)正常对照组16 14.8±1.7 10.1±1.7模型组 16 125.3±12.6△△25.4±3.6△△山楂叶总黄酮低剂量组 16 104.1±14.9 21.7±4.2山楂叶总黄酮中剂量组 16 92.5±11.7*16.3±3.1＊＊山楂叶总黄酮高剂量组 16 78.4±10.2＊＊13.4±2.9＊＊盐酸二甲双胍组 16 96.7±10.8*17.8±3.5*

2.4 HL对2型糖尿病大鼠血清中BUN、SCr、UA含量的影响

结果如表3所示。模型组大鼠血清BUN、SCr、UA含量较空白对照组显著升高(P＜0.01)，经HLF中、高剂量治疗6周能够显著降低2型糖尿病大鼠血清中BUN、SCr、UA含量(P＜0.05，P＜0.01)。

表3 HLF对2型糖尿病大鼠血清中BUN、SCr、UA含量的影响(±s)

表3 HLF对2型糖尿病大鼠血清中BUN、SCr、UA含量的影响(±s)

注:与正常对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01;与模型组比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01。

组别 n BUN(mmol/L)SCr(umol/L) UA(mmol/L)正常对照组16 5.6±0.9 26.1±3.6 67.2±13.5模型组 16 21.4±3.8△△51.7±6.8△△113.5±26.7△△山楂叶总黄酮低剂量组 16 18.6±4.0 45.9±7.4 99.3±28.2山楂叶总黄酮中剂量组 16 15.7±3.6*40.2±6.3*81.6±24.0*山楂叶总黄酮高剂量组 16 10.9±3.2＊＊33.6±5.8＊＊74.9±19.5＊＊盐酸二甲双胍组 16 17.3±4.5 39.0±6.7*90.6±25.8*

2.5 HLF对2型糖尿病大鼠肾脏组织T-AOC水平和SOD、GSH-Px活性、MDA含量的影响

结果如表4所示，模型组大鼠T-AOC水平和SOD、GSH-Px活性较正常对照组显著降低(P＜0.01)，MDA含量显著升高(P＜0.01);经HLF中、高剂量治疗6周能够显著改善2型糖尿病大鼠改善SOD活性，并显著降低MDA含量(P＜0.05，P＜0.01)，经HLF高剂量治疗6周能够显著提高T-AOC水平，并显著改善GSH-Px活性(P＜0.05)。

2.6 HLF对2型糖尿病大鼠肾脏组织病理性形态学的改变

结果如图1所示，光镜下可见正常对照组未见异常。模型组可见肾小球体积增大，大量肾小管上皮细胞肿胀、空泡变性和坏死，可见间质区血管扩张充血和炎性细胞浸润等明显的病理性形态学改变;经HLF治疗6周能够改善2型糖尿病大鼠肾脏组织病理性形态学改变，且上述作用具有剂量依赖性。

表4 HLF对2型糖尿病大鼠肾脏组织T-AOC水平和SOD、GSH-Px活性，MDA含量的影响(±s)

表4 HLF对2型糖尿病大鼠肾脏组织T-AOC水平和SOD、GSH-Px活性，MDA含量的影响(±s)

注:与正常对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01;与模型组比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01。

组别 n T-AOC(U/mg prot) SOD(U/mg prot) GSH-Px(U/mg prot) MDA(nmol/mg prot)正常对照组16 14.5±2.6 13.0±1.9 10.1±1.2 3.3±0.6模型组 16 7.5±2.3△△5.9±1.3△△5.6±0.7△△13.4±2.1△△山楂叶总黄酮低剂量组 16 8.1±2.7 6.7±1.6 6.2±0.8 10.7±2.5山楂叶总黄酮中剂量组 16 9.3±2.6 8.2±1.3*6.9±0.8 8.6±2.0＊＊山楂叶总黄酮高剂量组 16 10.4±3.1*10.5±1.7＊＊7.8±1.0*5.9±1.6＊＊盐酸二甲双胍组 16 8.3±2.5 6.2±1.5 6.6±1.0 9.4±1.3*

图1 HLF明显改善2型糖尿病大鼠肾脏组织病理性形态学改变(HE×400)

2.7 HLF对2型糖尿病大鼠肾细胞凋亡状况和AI的影响

结果如图2所示，正常对照组很少见到凋亡细胞;模型组细胞凋亡数量较正常对照组明显增多;经HLF治疗能够明显改善2型糖尿病大鼠肾细胞凋亡状况而使凋亡细胞数量明显减少，且该作用具有剂量依赖性。计算AI发现:正常对照组AI为(3.1±1.6)%，模型组AI为(57.3±9.0)%，HLF低、中、高剂量组AI分别为(49.2±7.8)%、(36.7±8.4)%、(15.4±5.6)%，盐酸二甲双胍组AI为(31.6±7.2)%;经统计分析发现，模型组AI较正常对照组显著升高(P＜0.01)，经HLF中、高剂量和盐酸二甲双胍治疗6周能够显著降低2型糖尿病大鼠AI(P＜0.01)。

2.8 HLF对2型糖尿病大鼠炎症细胞因子水平的影响

结果如表 5所示，模型组大鼠炎症细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1)水平较空白对照组显著升高(P＜0.05，P＜0.01)，经HLF中、高剂量治疗6周能够显著降低2型糖尿病大鼠 TNF-α、IL-6、ICAM-1水平(P＜0.05，P＜0.01)，经HLF高剂量治疗6周能够显著降低2型糖尿病大鼠IL-1β含量水平(P＜0.01)。

图2 各组肾脏组织细胞凋亡状况(TUNEL×400)

表5 HLF对2型糖尿病大鼠炎症细胞因子水平的影响(±s)

表5 HLF对2型糖尿病大鼠炎症细胞因子水平的影响(±s)

注:与正常对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01;与模型组比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01。

组别 n TNF-α(μg/L) IL-1β(pg/ml) IL-6(pg/ml) ICAM-1(pg/ml)正常对照组16 1.05±0.19 113.6±19.4 59.6±11.4 30.4±2.5模型组 16 2.76±0.43△△178.2±28.1△147.8±32.5△△66.7±5.3△△山楂叶总黄酮低剂量组 16 2.55±0.48 169.0±31.5 126.4±29.1 59.6±6.0山楂叶总黄酮中剂量组 16 2.07±0.36*146.8±25.4 101.5±28.2*51.8±5.2*山楂叶总黄酮高剂量组 16 1.72±0.39＊＊121.7±26.7＊＊83.9±25.7＊＊38.5±4.4＊＊盐酸二甲双胍组16 2.45±0.47 158.4±29.2 120.8±31.5 56.2±4.9

3 讨论

据流行病学统计，目前我国糖尿病患者已经达到5 000万，并且潜在人群巨大，每天以3 000人左右的速度在增加［4］。高血糖往往导致多脏器并发症的发生，其中糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)是最常见(约20%～30%)的糖尿病慢性并发症之一，且往往导致肾功能衰竭而威胁生命［5-8］。经研究病理机制发现，氧化应激损伤、炎症反应以及细胞凋亡是糖尿病所致众多组织器官并发症的共同病理通路［9-13］，这为新型药物的研发提供了新的思路。

山楂叶总黄酮(HLF)是一类具有多种药理学作用的黄酮类化合物。杨宇杰等［2］研究发现，HLF能够显著改善高脂血症大鼠脂肪代谢，降低机体血脂水平;高东雁等［14］和李红等［3］通过动物体内研究发现，HLF能够通过改善抗氧化酶活性、降低氧化应激损伤而起到缓解心肌缺血再灌注损伤和脑缺血再灌注损伤的作用。本实验通过给予HLF干预2型糖尿病大鼠模型进行研究发现，HLF能够有效降低2型糖尿病大鼠空腹血糖水平，改善肾脏组织病变，减少24 h尿量和24 h尿蛋白量，降低血清中BUN、SCr、UA含量，提示HLF具有保护2型糖尿病大鼠肾脏组织、改善肾功能的作用。

氧自由基(reactive oxygen species，ROS)过剩是导致机体氧化应激损伤的重要病理基础。ROS的体内清除过程有多种酶参与，其中SOD能够提供氢原子配体而催化氧自由基还原生成过氧化氢，被称为机体预防氧自由基损伤的“第一道屏障”;并且生成的过氧化氢将进一步被抗氧化酶(GSH-Px)进一步催化，最终生成水和氧;T-AOC水平能够直接反映机体抗氧化能力，而MDA含量则能够间接反映氧化应激损伤程度。本实验结果显示，经HLF治疗能够显著提高TAOC水平和SOD、GSH-Px活性并且降低MDA含量，说明HLF具有与抑制2型糖尿病大鼠肾脏组织氧化应激损伤的作用。

血浆中炎症细胞因子含量水平是临床上监测炎症反应的重要指标，炎症反应发生后，血清中炎症细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1)含量将显著升高。本实验研究发现，经经HLF治疗6周能够显著降低2型糖尿病大鼠血浆中TNF-α、IL-1β、IL-6以及ICAM-1含量水平，提示HLF对2型糖尿病大鼠肾脏组织炎症反应具有抑制作用。

综上所述，HLF对2型糖尿病大鼠肾脏组织具有保护作用，其机制可能与HLF降低氧化应激损伤，抑制肾脏组织细胞凋亡，降低炎性介质水平，降低细胞间黏附分子有关。

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Protective Effect of Hawthorn Leaves Favonoids on the Kidneys of Type 2 Diabetic Rats

SU Jing1，ZHOU Shao-ying2*，KAN Min-chen2，SHI Yan-qing2，LIANG Wei2
(1.Jize County Hospital，Handan 056000，China;2.Handan Central Hospital，Handan 056001，China)

Objective:To investigate the protective effect of hawthorn leaves favonoids on the kidneys of type 2 diabetic rats.Methods:Ninety-six experimental rats were randomly devided into 6 groups:normal control group，model group，HLF low(50 mg/kg)，medium(100 mg/kg)，high(200 mg/kg)dose groups and metformin hydrochloride 200 mg/kg treatment group;except the rats in normal control group，others were injected STZ to make type 2 diabetic model rats;the drugs were given by intragastric administration for 6 weeks，once a day.Six weeks later，the level of blood sugar was determined;the body weight was determined and the renalindex(RI)was calculated;the urine volume and the UPro were determined;the contents of BUN，SCr，UA in serum were determined;the activity of SOD，GSH-Px，T-AOC and the content of MDA in renal tissue were determined;the histopathological changes of renal tissue were observed by HE staining and the apoptosis of renal tissue cells was observed by TUNEL;the levels of TNF-α，IL-1β，IL-6，ICAM-1 in plasma were determined.Results:Compared with the type 2 diabetic models in the control group，the blood sugar levels of HLF medium and high dose groups were significantly decreased;the body weight was significantly increased and the RI was significantly decreased;the urine volume and the UPro were significantly decreased，and the contents of BUN，SCr and UA in serum were significantly decreased;the activities of SOD were significantly increased and the contents of MDA were significantly decreased;the activities of GSH-Px and TAOC in HLF 200 mg/kg treatment group were significantly increased，and all of the above differences were significant(P＜0.05，P＜0.01);the histopathological changes and apoptosis were significantly improved，especially the HLF 200 mg/kg treatment group，and the AI of HLF medium and high dose groups was significantly decreased(P＜0.01);the levels of TNF-α，IL-6 and ICAM-1 in plasma of medium and high dose groups were significantly decreased(P＜0.05，P＜0.01)，and the level of IL-1β in HLF high dose group was significantly decreased(P＜0.01).Conclusion:HLF has dose-dependent effects on improving renal function，reducing the damage of oxidative stress，depressing the apoptosis，lowering the level of inflammatory mediators and the level of ICAM-1 and improving the renal tissue histopathological changes，which suggests that HLF has dose-dependently protective effects on the kidneys in type 2 diabetic rats.

Hawthorn leaves favonoids;Diabetes;Kidney;Protection

R285.5

A

1002-2406(2017)02-0022-05

苏静(1979-)，女，主治医师，主要研究方向:内科疾病。

周少英*(1975-)，男，主任医师，硕士研究生导师，主要从事急诊科疾病研究工作。

2016-04-06

修回日期:2016-05-01