《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》解读

李文刚

《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》解读

李文刚

本文对《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》中腹水的诊断与评估，利尿药物的应用，顽固性腹水的治疗，自发性细菌性腹膜炎的诊治，肝肾综合征的诊治等方面的推荐要点予以解读，以期医生能更好理解并合理应用于临床。

肝硬化；腹水；诊断；治疗；指南

肝硬化腹水及并发的自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis, SBP）、肝肾综合征（hepatorenal syndrome, HRS）是肝硬化晚期常见的临床问题，欧美及日本等相继有多个版本的指南或共识推出并不断完善。中华医学会肝病学分会与消化病分会于2017年组织国内专家，参考国外相关指南及近5年一些国内外权威文献的最新报道，制定了《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》（下面简称指南）。为使其能被更好地理解并服务于临床，本文就指南的主要推荐要点作一解读。

1 关于腹水的诊断、分级与评估

引起腹水的原因很多，包括肝源性、心源性、血管源性、肾源性、营养不良性以及结核性等[1]，但指南主要针对的是肝硬化引起的门脉高压性腹水，对其他原因的腹水未作描述，这是因为在治疗原则方面不尽相同，非门脉高压性腹水如心源性、肾源性等的诊治应参考其他相应专科标准。

在病因诊断方面，指南仅对区分门脉高压性和非门脉高压性腹水作了推荐，检测血清-腹水白蛋白梯度（serum-ascites albumin gradient, SAAG）有助于判断腹水的性质，对于既往无肝病史，初次就诊的腹水患者的病因诊断有所帮助。另外，指南强调必须同日检测血清和腹水蛋白。有文献报道，SAAG的特异性和敏感性均优于既往根据漏出液和渗出液来判断腹水性质的方法[2-3]，但实际应用要结合患者的既往病史及临床情况。指南同时推荐了腹腔穿刺检查的重要性，对于新出现的腹水以及2、3级腹水患者，入院时应做腹腔穿刺行常规腹水检查，疑似感染者还要行腹水培养，包括需氧菌和厌氧菌培养，且要在床旁严格无菌操作的情况下留取标本并立即送检。值得注意的是，指南推荐培养应尽可能在应用抗生素之前进行，但患者在就诊前已经用过抗生素，而临床又怀疑腹腔感染，仍要行细菌培养。而对腹水的分级评估，临床医生可根据超声检查结果和患者的查体情况大致作出判断。

2 关于常规利尿剂的应用

利尿是治疗肝硬化腹水的基础手段，常用袢利尿剂呋塞米和醛固酮拮抗剂螺内酯。因为肝硬化腹水患者远端肾小管钠重吸收增强主要与血中醛固酮浓度升高有关，因此，醛固酮拮抗剂是肝硬化腹水患者的治疗首选。对于1级腹水患者，可单用螺内酯，起始剂量为40 mg/d，根据尿量和腹水消退情况可联合使用呋塞米，效果差者则逐渐加量。对于2、3级以上腹水患者，直接2药联合，起始剂量螺内酯40～80 mg，呋塞米40 mg，如果效果不理想，可每3～5 d各加40 mg，但呋塞米最多不超过80 mg/d，螺内酯不超过100 mg/d。利尿剂常规最大剂量上限与欧美指南推荐有所区别，欧美指南推荐的最大用量：螺内酯400 mg/d，呋塞米160 mg/d[4]。指南推荐的利尿剂最大剂量较低是基于两个方面的原因：一方面是根据临床研究，呋塞米和螺内酯剂量达到一定程度，不敏感者即使再加量，尿量也不会增加；另一方面，亚洲人在体质等方面与欧美人有所不同。

关于呋塞米的给药途径，静脉给药效果优于口服。另外，除呋塞米外，还可以用布美他尼、托拉塞米等其他袢利尿剂。

3 关于顽固性腹水

3.1 定义与欧美指南的区别 欧美指南推荐的顽固性腹水标准主要是给予强化利尿剂治疗及限钠至少1周无应答反应。强化利尿指利尿剂量螺内酯达到400 mg/d，呋塞米160 mg/d。考虑到单纯

3.2 关于顽固性腹水的药物治疗 顽固性腹水患者都对利尿剂反应差。顽固性腹水的形成可能与内脏血管扩张，肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活有关。因此，药物治疗的重点应该是针对患者病理生理特点，抑制血管扩张，对抗过度激活的肾素-血管紧张素-醛固酮系统。

高选择性血管加压素2型受体拮抗剂托伐普坦是治疗顽固性腹水伴低钠血症的理想药物。资料显示，采用托伐普坦15 mg/d治疗肝硬化腹水伴低钠血症的短期疗效较好且安全[5]。因此，指南强烈推荐托伐普坦用于顽固性腹水伴低钠血症的治疗。对于血清钠正常的顽固性腹水也推荐使用，根据效果，可逐渐加量至60 mg/d，连续使用一般不超过30 d。

血管收缩药物的应用是基于内脏血管扩张是顽固性腹水形成的病理生理基础。特利加压素2～4 mg/d，被用于治疗大量利尿剂无效的肝硬化顽固性腹水患者，67.5%有应答，其中约35.0%腹水减少2级以上。因此，指南推荐特利加压素用于顽固性腹水的治疗，常规剂量1～2 mg/12 h，连续应用5～7 d，大多数腹水患者都可得到改善。

低蛋白血症是腹水形成的机制之一，主要是失代偿期肝硬化患者肝脏合成白蛋白能力降低，导致血浆渗透压下降。临床研究也表明，补充白蛋白有利于腹水消退，并可维持血流动力学的稳定。指南推荐人血白蛋白治疗顽固性腹水，该治疗可改善患者预后。推荐人血白蛋白剂量20～40 g/d，临床具体应用时可根据情况调整。

3.3 腹腔穿刺放腹水 腹腔穿刺放腹水可作为各种药物治疗均无效的顽固型腹水治疗方法，可快速、有效缓解患者腹胀症状，可与利尿剂同时应用。大量放腹水可减轻对肾血管的压迫，从而提高肾小球滤过率，同时增强对利尿剂的敏感性。但大量腹腔穿刺放液后的常见并发症是低血容量、肾损伤及大量放腹水后循环功能障碍。因此，指南推荐，大量放腹水时要静脉补充白蛋白。但关于白蛋白的用量存在争议，国外推荐每放1000 ml腹水，须补充白蛋白8 g。但有研究表明，半量的白蛋白也可以达到同样的效果[6]。结合国内具体情况，指南推荐剂量为每放1000 ml腹水，须补充白蛋白4 g且每次放腹水不多于5000 ml。

3.4 TIPS 经颈内静脉肝内门体分流术（tansjugular以利尿剂最大剂量的疗效作为惟一标准不甚全面，指南推荐的定义标准，除按照中国利尿剂最大剂量外，还包括了大量放腹水治疗和因药物不良反应等问题限制利尿剂加量的因素。lntrahepatic portosystemic stent,TIPS）是在肝实质内肝静脉与门静脉间建立起人工分流通道，从而降低门脉压力，减少或消除由于门脉高压所致的食道静脉曲张破裂出血、腹水等症状。并且通过降低门静脉压力减少腹水形成。对于无禁忌证且伴有食管静脉重度以上曲张，有出血风险或曾发生过上消化道出血的患者尤为适合。以前观点认为，TIPS在控制腹水和减少出血风险的同时增加了肝性脑病的发生率。但近年随着技术的不断进步及临床实践，进行TIPS时选择门静脉左支可使分流量减少，大大降低肝性脑病的发生率。

4 关于SBP

SBP是在肝硬化合并腹水的基础上发生的腹腔感染，肝硬化腹水患者住院时即应行腹腔穿刺检测。SBP发生率约27%，有 SBP病史的肝硬化患者 12个月内SBP复发率高达40%～70%[7-8]。

4.1 SBP的诊断 对临床出现典型的SBP表现如发热、腹痛、腹泻，查体有腹部压痛、反跳痛等体征者，诊断并不困难。但多数SBP表现隐匿，容易漏诊，致使延误治疗，感染逐渐严重出现顽固性腹水、休克、肝性脑病以及肝损害加重，甚至肾功能损害。

指南对不典型SBP的诊断作了推荐，即把临床情况与腹水常规检查相结合，如腹水多形核白细胞（polymorphonuclear, PMN）计数虽低于250/mm3，但有腹部疼痛、触痛者也应诊断，应接受抗感染治疗。腹腔穿刺行腹水常规检查在SBP诊断中很重要，一方面这是诊断的依据，另一方面有可能通过培养取得病原学证据以指导治疗。Zhu等[9]报道，体温、腹部压痛、外周血中性粒细胞百分比、总胆红素、腹水PMN计数 5 个指标联合对早期筛查无症状SBP具有一定的应用价值。关于这一点指南未作推荐，但临床工作中可作参考。

4.2 SBP的经验性抗感染治疗 由于腹水细菌培养阳性率不高，因此早期经验性抗感染治疗对于SBP至关重要。对于社区获得性 SBP，其病原大多数是大肠杆菌属、屎肠球菌或粪肠球菌等肠道细菌易位感染，故经验治疗要覆盖革兰阴性肠杆菌和革兰阳性球菌，并尽可能选择可以覆盖厌氧菌的抗菌药物。对于社区获得性轻-中度感染者，指南推荐首选三代头孢或喹诺酮类，但临床实际应用中，应根据当地流行及耐药情况酌情选用才能真正体现经验治疗。重度者可以应用含有β- 内酰胺酶抑制剂的抗生素如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等。院内感染的SBP（入院48 h后

发生）多数对一般抗生素耐药。研究发现：肝硬化院内感染SBP患者随机接受美罗培南联合达托霉素比头孢他啶更有效，院内感染SBP经验抗感染治疗首选碳青霉烯类为基础的联合治疗，可显著降低病死率[10-11]。根据这些文献资料，指南推荐在医院环境和/或近期应用β-内酰胺类抗菌药物的SBP患者，应根据药物敏感性试验或选择以碳青酶烯类为基础的经验性抗感染治疗。但实际上对于无条件使用高级别抗生素，且耐药率相对低的基层医院也可根据当地微生物学调查结果来选择。

4.3 SBP的预防 肠道非吸收抗菌药物利福昔明可广谱、强效抑制肠道内细菌生长，具有杀菌/抑菌、免疫调节和抗炎活性[12]，已被美国 FDA 批准治疗肝性脑病，同时可减少内毒素血症和改善肝硬化患者的血流动力学。指南推荐利福昔明可预防SBP反复发生。但临床上对于一般腹水患者无须使用，仅对于反复出现SBP的或同时有肝性脑病腹水患者。

5 关于HRS

5.1 HRS的诊断 指南在HRS的诊断中强调了急性肾损伤的概念。因为在肝硬化患者中有很大比例的急性肾功能不全都是血容量不足、应用肾毒性药物或其他原因引起的，通过扩容等治疗手段可以恢复，HRS只是急性肾损伤中的一部分，但预后较差。在HRS的诊断标准中，提出了动态监测血肌酐值，除肌酐升高达到一定值外，还要与基线水平比较。即48 h 内血肌酐急性升高并超过基线水平的50%，并最终≥1.5 mg/dl（133 μmol/L）。关于基线血肌酐水平的确定一般指最近3个月的检测值，如果检测多次，则以最近一次作为基线，如果最近未检测，以入院后第一次检测值作为基线。HRS的分型与预后及非药物治疗方法的选择有关。1型特点起病急、进展快、肾功损害严重、病死率高，2型进展相对缓慢，常伴有顽固性腹水，预后较1型好，对药物的治疗反应也相对好。

5.2 HRS的药物治疗 无论1型还是2型HRS，特利加压素联合白蛋白都是首选的治疗药物，但2型患者的反应比1型好。与治疗顽固性腹水一样，白蛋白的用量存在争议。结合国内情况，指南推荐的用量是20～40 g/d。特利加压素起始剂量1 mg/4～6 h，可逐渐加量至2 mg/4 h。值得注意的是，特利加压素一定要联合白蛋白，单用效果差。出现HRS时使用常规利尿剂一般效果差，且可能加重肾损伤，一般不作常规推荐，但也并非禁忌。尿量少且伴低钠血症者可使用托伐普坦。

国外资料显示，生长抑素类似物、米多君、白蛋白3药联合也有类似特利加压素联合白蛋白的效果[13]，但国内鲜有报道，因此指南未作推荐。仅有几项随机非对照研究是关于去甲肾上腺素联合白蛋白治疗1型或2型HRS[14]，国内也是小样本非随机试验的结果[15]，加之去甲肾上腺素只能深静脉泵入，因此指南也未推荐，这和国外指南有所区别。

5.3 HRS的非药物治疗 如果药物治疗无效，无论1型或2型HRS患者，都应该优先选择肝移植。其他非药物治疗手段都是肝移植之前的过渡。TIPS 可改善HRS 患者的肾功能，但肝硬化腹水患者如果出现1型HRS，一般病情较重，多数有TIPS治疗的禁忌证。TIPS 能有效控制腹水，减轻门静脉压力，推荐用于药物治疗无效的2型HRS患者。肾脏替代治疗包括血液透析、连续性静脉血液滤过，仅仅用于出现高钾血症等严重情况的紧急抢救，临床医生决策时不应将除肝移植之外的非药物治疗手段作为主要方法。

因为HRS预后差，病死率高，因此早期发现和预防很重要。约20%的HRS患者都存在腹腔感染控制不佳的情况，顽固性腹水患者一旦发生SBP应积极治疗。此外，大量放腹水时注意补充白蛋白，对于食管静脉曲张破裂出血的患者应该监测肾功。

总之，指南只是帮助临床医生在肝硬化合并腹水及其相关并发症的诊疗和预防工作中做出合理决策的行业规范，并不是“金科玉律”，临床应用中千万不能生搬硬套，而要充分了解患者病情，根据患者的临床情况，以指南为参考，制订全面合理的个体化诊疗方案。

[1]Patel YA, Muir AJ. Evaluation of NEW-onset ascites［J］. JAMA,2016, 316(3):340-341.

[2]Rodríguez VB, Monge SE, Montes TP, et al. Diagnostic of ascites due to portal hypertension: accuracy of the serum-ascites albumin gradientand protein analises in ascitic fluid［J］. Rev Gastroenterol Peru, 2014, 34(1):23-28.

[3]Begum N, Afroza A, Karim BM. Evaluation of correlation between high serum-ascites albumin gradient and the upper gastrointestinal endoscopic parameters in children presenting with portal hypertension with ascites［J］. Mymensingh Med J, 2014,23(4):703-708.

[4]Runyon BA, AASLD. Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Practice Guidelines Management of Adult Patients with Ascites due to Cirrhosis 2012［J］. Hepatology, 2013, 57(4):1651-1653.

[5]Akiyama S, Ikeda K, Sezaki H, et al. Therapeutic effects of shortand intermediate-term tolvaptan administration for refractory ascites in patients with advanced liver cirrhosi［J］. Hepatol Res,2015, 45(11):1062-1070.

[6]Alessandria C, Elia C, Mezzabotta L, et al. Prevention of paracentesis-induced circulatory dysfunction in cirrhosis: standard vs half albumin doses. A prospective, randomized, unblinded pilot study［J］. Dig Liver Dis, 2011, 43(11):881-886.

[7]Fernández J, Gustot T. Management of bacterial infections in cirrhosis［J］. J Hepatol, 2012, 56 (Suppl 1):S1-S12.

[8]董培玲，丁惠国. 肝硬化继发感染：挑战与对策［J］. 北京医学，2011，33(9):763-766.

[9]Zhu LC, Xu L, He WH, et al. A quick screening model for symptomatic bacterascites in cirrhosis［J］. Saudi J Gastroenterol,2016, 22(4):282-287.

[10]Piano S, Fasolato S, Salinas F, et al. The empirical antibiotic treatment of nosocomial spontaneous bacterial peritonitis: results of a randomized, controlled clinical trial［J］. Hepatology, 2016,63(4):1299-1309.

[11]Sort P, Navasa M, Arroyo V, et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis［J］. N Engl J Med, 1999,341(6):403-409.

[12]Ponziani FR, Gerardi V, Pecere S, et al. Effect of rifaximin on gut microbiota composition in advanced liver disease and its complications［J］. World J Gastroenterol, 2015, 21(43):12322-12333.

[13]Cavallin M, Kamath PS, Merli M, et al.Terlipressin plus albumin versus midodrine and octreotide plus albumin in the treatment of hepatorenal syndrome: a randomized trial［J］. Hepatology, 2015,62(2):567-574.

[14]Singh V, Ghosh S, Singh B, et al. Noradrenaline vs. terlipressin in the treatment of hepatorenal syndrome: a randomized study［J］. J Hepatol, 2012, 56(6):1293-1298.

[15]张园园，马娟娟，白岚. 去甲肾上腺素与特利加压素治疗肝肾综合征的疗效比较［J］. 实用医学杂志，2015，(5):807-810.

Interpretation of Practice Guidelines on the Management of Ascites and Complications in Cirrhosis

LI Wen-gang
Department of Liver Oncology, Tumor Radiotherapy Center, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China

In order to have a better understanding of the guidelines and ensure reasonable application in clinical practice, this paper focuses on the issues related to the diagnosis and evaluation of ascites, application of diuretic drugs, diagnosis and treatment of refractory ascites, spontaneous bacterial peritonitis and hepatorenal syndrome in the Practice Guidelines on the Management of Ascites and Complications in Cirrhosis.

liver cirrhosis; ascites; diagnosis; therapy; guidelines

100039 北京，解放军第三〇二医院肿瘤放疗中心肝脏肿瘤科（李文刚）

R575.2

A

1007-8134(2017)05-XVII-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.05.002

（2017-09-21收稿 2017-10-24修回）

（本文编辑 张云辉）