超声内镜在胰腺癌治疗中的研究进展*

邓 佩，王兰兰，刘 岩，徐 杨,马翠云 综述，闵 敏 审校

(解放军三○七医院消化内科，北京 100071)

超声内镜在胰腺癌治疗中的研究进展*

邓 佩，王兰兰，刘 岩，徐 杨,马翠云 综述，闵 敏△审校

(解放军三○七医院消化内科，北京 100071)

胰腺肿瘤；内窥镜检查；超声内镜；综述

胰腺癌是全世界癌症最常见的死亡原因之一，是一种病情凶险、治愈率低、预后极差的消化道恶性肿瘤。在2008年，全世界有277 000例新发胰腺癌患者，约占所有癌症的2.5%[1]。手术切除是胰腺癌治疗的主要方案，但在确诊后可行手术切除的患者较少，即使行手术切除的患者，近2/3患者在术后2年内也会出现局部复发[2]。对于进展期的胰腺癌患者，化疗或放化疗是主要的治疗方案，虽然这些治疗可以改善患者的生存率，提高生存质量，但由于胰腺癌具有纤维组织增生和血供少的特点，故造成放、化疗效果欠佳[3-4]。因此，需要一个新的、更有效的治疗方案。随着超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)技术的发展及线阵超声扫描探头的应用，EUS引导下介入等技术越来越广泛应用于临床。EUS对消化道恶性肿瘤的诊断、分期、治疗效果评价提供了有效的帮助。本文主要对EUS在胰腺癌治疗中的应用进行阐述。

1 EUS介入在胰腺癌止痛中的应用

1.1 EUS引导下腹腔神经节阻滞术 胰腺癌疼痛治疗目前仍是一个难点。患者常常需要大剂量的止痛药止痛，药物的成瘾性、不良反应及止痛效果差等使患者难以耐受。故EUS引导下腹腔神经丛神经松解术(EUS-CPN)如果在临床上充分利用，可减少止痛剂量。腹腔神经丛神经松解术(celiac plexus neurolysis，CPN)是指通过手术、经皮或内镜方法完成永久的化学消融腹腔神经丛或腹腔神经节，达到止痛目的的一项技术。Si-Jie等[5]通过回顾性分析EUS-CPN在不可切除的胰腺癌患者中有效性与安全性，得出EUS-CPN是一种安全有效的缓解胰腺癌的方法。EUS-CPN是在EUS的基础上增加了多普勒扫描,可以减少对周围血管和神经的损伤，因此，它具有穿刺距离近,定位更准确,损伤和并发症大大减少的特点。相比经皮穿刺CPN，理论上更为安全。其常见不良反应为腹泻、暂时性低血压，腹泻多为自限性，一般在48 h内缓解；暂时性低血压可通过补液加以纠正，同时腹膜后出血、脓肿形成的并发症也被报道[6]。

CPN是采用乙醇或苯酚等化学药物注入腹腔神经丛，永久性消融其内神经元，从而缓解疼痛。临床上，多数直接使用无水乙醇，因无水乙醇可引起组织凝固,神经纤维脱髓鞘，破坏神经节及纤维，中断痛觉通路，实现止痛效果。Vranken等[7]对2例接受腹腔神经节无水乙醇注射的胰腺癌患者尸体标本进行病理检查，发现神经被膜部分凝固性坏死，少量神经纤维透明样变性，大多数神经元完好无损。通过该研究，作者认为CPN注射化学性神经毁损剂，并不能使神经元永久性坏死，故不能达到彻底消除疼痛的效果，而仅是暂时性的缓解疼痛。

然而,Ascunce等[8]对64例胰腺癌患者进行回顾性分析，将比较腹腔神经节内直接注射患者40例与腹腔干双侧注射患者24例。4周后，在腹腔神经节内直接注射的26例(65%)有疼痛缓解，而进行腹腔干双侧注射的只有6例(25%)有效。结果显示腹腔神经节内直接注射无水乙醇疼痛缓解效果最好。与此同时，Facciorusso等[9]对123例胰腺癌患者进行研究，结果发现使用腹腔神经丛神经松解结合乙醇消融术在疼痛缓解及总体生存期上，其优于单纯的CPN。

1.2 EUS引导下腹腔神经节辐射技术 随着EUS技术的不断发展，目前EUS也被应用腹腔神经节近距离放射疗法、125I粒子植入等治疗缓解胰腺癌疼痛。与CPN相比，因125I的半衰期长，故125I粒子植入后，虽起效时间慢，但镇痛时间长[10]。Wang等[11]将125I粒子通过EUS引导下植入腹腔神经节内进行动物实验，他们将20头家猪分成3组，A组空粒子种植对照；B组及C组分别选择放射活度为0.4 mCi和0.8 mCi的125I粒子种植。结果显示:空粒子对照组、放射活度为0.4 mCi和0.8 mCi的125I实验组的动物均未出现严重的并发症及周围器官的损伤。术后60 d,0.4 mCi组神经节的凋亡指数小于0.8 mCi组，而空白对照组没有发现细胞凋亡。结果表明EUS引导下125I粒子腹腔神经节是安全有效的，且可诱导神经元凋亡。这可作为缓解胰腺癌疼痛的另一种新疗法，但需要进一步的随机临床比照试验明确其安全性和长期有效性。

2 EUS引导下胰腺癌的局部治疗作用

2.1 EUS引导下近距离放射疗法 近距离放射治疗(brachytherapy)是将放射性核素直接种植到肿瘤内，通过放射性核素持续发射低能量γ射线或X射线，达到杀伤肿瘤细胞的目的，而正常组织不损伤或轻微损伤。它已被广泛应用于包括胰腺癌等各种恶性肿瘤。近距离放射疗的放射性粒子包括125I、铱-192(192Ir)和钯-103(103Pd)。在胰腺癌治疗中使用最多的是125I。

目前，125I粒子植入术在国外已用于多种恶性肿瘤的治疗，并取得了较好的临床疗效[12]。Sun等[13]首次在动物实验研究中发现EUS引导下放射性粒子植入是安全和有效的。同时他们也通过EUS对15例不能手术切除的胰腺癌患者进行125I粒子种植，结果发现125I粒子能够适度抑制肿瘤生长，其中33%的患者疼痛缓解，中位生存期为10.6个月[14]。金震东等[15]对10例手术无法切除的胰腺癌患者在EUS引导下进行定向植入125I粒子，研究发现9例疼痛患者3 d内疼痛缓解。术后1个月随访，4例疼痛部分缓解，3例疼痛轻度缓解，7例患者肿瘤无明显进展。同时该研究小组进一步研究，发现EUS引导下125I粒子内照射治疗晚期胰腺癌可使粒子照射区域内病灶明显萎缩。125I粒子在EUS引导下植入晚期胰腺癌患者腹腔神经节，能有效减低晚期胰腺癌患者的疼痛评分，减少麻醉药物的使用量[16]。Jin等[17]在EUS引导下近距离放疗联合化疗治疗22例不能手术切除的胰腺癌患者，结果显示，超过80%的患者疼痛分数显著改善，平均生存期9个月，无明显并发症发生。Wang等[18]也证实了125I粒子植入对于不可切除的胰腺癌治疗仍有效。

放射性粒子通过射线灭活胰腺后方神经，减少了肿瘤对周围组织、胰管的压迫和胰腺包膜的刺激，从而达到止痛效果[19]。术中植入可以在直视下操作，在确保了粒子分布均匀性的同时，可减少对周围组织的损伤[20]。由此可见，对于不能根治性切除的胰腺癌患者，除了放、化疗等治疗手段之外，EUS引导下近距离放射治疗的应用为此类患者提供了新的方法。

2.2 EUS引导下瘤内注射抗肿瘤药物 EUS引导下注射抗肿瘤药物对胰腺癌患者来说又是另一个福音。瘤内注射抗肿瘤药物包括免疫制剂(同种异体混合淋巴细胞培养、细胞因子植入)、抗肿瘤病毒载体(如ONYX-015、TNFerade)、细胞毒性药物等。目前，在EUS引导下注射细胞毒性药物治疗胰腺癌还处于研究阶段。Chang 等[21]在Ⅰ期临床试验中，在EUS引导下将细胞因子准确注入胰腺肿瘤内进行局部免疫治疗，结果显示3例患者无明显变化，3例患者肿瘤缩小，中位生存时间13.2个月，未见明显严重并发症，仅出现低热、呕吐、胆红素升高等轻微不良反应。此研究提示应用EUS引导下注射治疗技术进行免疫治疗是安全、有效、可行的。然而，目前还缺乏随机对照试验证实其临床的实用性。

美国Anderson癌症中心的Hecht等[22]应用Onyx-015病毒载体对胰腺癌进行临床Ⅰ、Ⅱ期基因治疗试验，21例晚期胰腺癌患者通过EUS引导下经胃壁进行肿瘤内注射Onyx-015，治疗后4周同时给予吉西他滨静脉化疗。结果表明EUS引导下经胃壁行细针注射治疗是安全可行的，且患者能较好地耐受该治疗方法，但没有证据表明单独使用Onyx-015治疗胰腺癌有效。

Sun等[23]在 EUS 引导下将5-FU缓释剂注入狗胰腺组织中，结果发现种植部位胰腺纤维液化坏死，未发现明显并发症，作者认为EUS引导下局部注射化疗药物是安全可行的。尽管EUS引导下瘤内注射抗肿瘤药物的技术是安全的，但其药物缺乏有效的临床试验，对进展期胰腺癌局部抗肿瘤治疗有一定的应用前景。

2.3 EUS引导下光动力疗法(EUS-PDT) 光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)是指光敏剂通过静脉注射进入人体后，一定时间内在肿瘤组织中形成相对高浓度的积聚，此时用特定波长激光照射肿瘤组织，产生光化学反应，激发氧自由基,导致广泛的肿瘤细胞坏死，而对周围的正常组织损伤少[24]。EUS-PDT需要将石英光学纤维通过穿刺针导入肿瘤组织，从而进行激光照射。抗肿瘤作用的机制主要为对细胞直接毒性、血管损伤、诱导炎症、启动全身免疫反应等[25]。

Chan等[26]在猪模型上进行EUS引导下光动力治疗试验，他们在静脉内注入卟吩姆钠后，用19-G的EUS穿刺针插入到胰腺、肝、脾、肾内，将直径较小的光纤尘通过穿刺针导入，然后进行激光照射肿瘤组织。结果显示：所照射的器官局部组织坏死，未出现明显并发症，作者认为该项技术是安全可行的。Yusuf等[27]使用一个较低光敏性的光敏剂(维替泊芬)对EUS-PDT的有效性、安全性进行研究，观察局部胰腺组织坏死情况。结果显示坏死组织的直径与光照计量呈正相关，作者认为该技术在动物实验中是安全有效的。但目前仍需要大量的试验研究来证明该技术的安全性，以及确定光敏剂、光照计量、光波长的选择，并确定药物与光照时间的间隔。

2.4 EUS引导下射频消融术(radiofrequency ablation，RFA) RFA是指在EUS引导下将带有射频发生器的穿刺针刺入肿瘤组织内，通过其产生的热量杀伤肿瘤细胞。RFA将可能成为一种有效的替代以前经皮和在手术过程中行射频消融术的方法[28-29]。目前，有研究者在胰腺肿瘤的患者中，近期进行了一项前瞻性多中心研究，得出RFA具有耐受性好、操作简单、安全性高的特点[30-32]。

总之,EUS介入治疗胰腺癌的作用已在实验研究和临床研究中证实。随着EUS技术不断地发展，EUS引导下抗肿瘤治疗胰腺癌技术仍不断完善，目前许多方法仍为常规临床研究，而不是标准化的临床使用，因此,需要进一步的前瞻性和大型随机临床试验来评估这些技术的可行性和临床适用性。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.14.044

北京市首都临床特色应用项目(Z151100004015213)。 作者简介：邓佩(1983-),主治医师，硕士，主要从事胰腺癌诊治方面研究。△

，E-mail:minmin823@sina.com。

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