“日出而作，日落而息”的智慧解码——解读22001177年度诺贝尔生理学或医学奖

迈克尔·扬、杰弗理·霍尔、迈克尔·罗斯巴什这三名科学家因为在研究生物钟运行的分子机制方面的成就而荣获2017年诺贝尔生理学或医学奖。听起来好高深，其实是从基因层面解释为什么“日出而作，日落而息”。

春去秋来，潮涨潮落；花开花谢，夜去昼来；日出而作，日落而息……即生物甚至自然万物的行为都按一定的周期和规律在运行。所有这些，都是自然和生物的节律，即生物节律、生物时钟、生物周期。从现代科学实验层面获取生物节律的最早证据是在18世纪。之后，科学家们开始研究生物节律，并不断有所发现。

德国柏林的医生威廉·弗里斯和奥地利维也纳的心理学家赫乐曼斯·沃博达宣称，人的体力存在着一个从出生之日起以23天为一周期的“体力盛衰周期”；人的情感和精神状况也存在着一个从出生之日起以28天为一周期的“情绪波动周期”。20年后，奥地利的阿尔弗雷德·特尔切尔教授也声称发现了人的智力存在着一个从出生之日起以33天为一个周期的“智力强弱周期”。后来人们称这三人的发现为“人体生物三节律”。

1971年，美国加州理工学院的本泽和他的学生科罗普卡研究和寻找到可以控制果蝇昼夜节律的基因——周期(Period)基因，简称Per基因。由此，Per基因的发现成为人们认识生物内源性节律的一个良好开端，但只靠这个基因还是无法解释为何生物具有24小时节律以及在白昼和黑夜有不同的行为的机理。

霍尔和罗斯巴什团队，以及迈克尔·扬团队，各自独立地从果蝇体内克隆(分离和提取)出了Per基因，并且把这个基因编码产生的蛋白称为Per蛋白。在夜晚Per蛋白会在果蝇体内积累，到了白天又会被分解。由此，Per蛋白会在不同时段有不同的浓度，以24小时为周期增加和减少，与昼夜节律惊人地一致。

霍尔和罗斯巴什就此提出了一个假说来解释：Per蛋白可以让Per基因失去活性，即Per蛋白与Per基因形成了一个抑制反馈的环路，Per蛋白可以抑制基因合成自己，这就形成了Per基因一个连续而循环的24小时节律。当Per基因有活性的时候，可以合成Per信使RNA，后者进入细胞质后开始合成Per蛋白。随后，Per蛋白进入细胞核，逐渐积累，抑制Per基因的活性，使其生产Per蛋白减少。这样产生了一个抑制性的反馈机制，形成了昼夜节律。

霍尔和罗斯巴什的研究又表明，每当夜晚，Per蛋白就会在细胞核里积聚，那么，它们是如何进入细胞核的？

这个问题通过迈克尔·扬的研究获得了圆满解释。1994年，迈克尔·扬发现了第二个节律基因—Tim基因。Tim基因可以编码Tim蛋白，后者可以与Per基因产生的Per蛋白相互结合，共同起作用，形成生物节律。后来，迈克尔·扬又发现了DBT基因生物节律基因，这个基因编码DBT蛋白。DBT蛋白又可延迟Per蛋白的积累，因此，让Per蛋白增加和减少的周期固定在24小时左右。

1994年，科学家高桥发现了哺乳动物的生物时钟基因，比较完整地解释了人和动物的生物钟是由Clock基因和蛋白、Per基因和蛋白、Tim基因和蛋白、DBT基因和蛋白这4种基因和蛋白共同作用，进而形成了动物和人24小时生物节律。