MicroRNA与胃癌化疗耐药相关性研究进展

金锦莲，谢晓晶，柯 红，王新宇，周海燕，李 昕 综述，吴发明 审校

(三峡大学第三临床医学院/葛洲坝集团中心医院消化内科，湖北宜昌 443002)



MicroRNA与胃癌化疗耐药相关性研究进展

金锦莲，谢晓晶，柯 红，王新宇，周海燕，李 昕 综述，吴发明△审校

(三峡大学第三临床医学院/葛洲坝集团中心医院消化内科，湖北宜昌 443002)

微RNA；胃肿瘤；化疗耐药；药物外排；药物靶点

多药耐药(MDR)的特征在于肿瘤细胞在使用单一化疗药甚至是第1次使用该药后，就对各种结构和功能不同的抗肿瘤药物发生耐药[1]。这种现象主要是由阻止药物靶向作用的分子改变产生的，该过程通过外排泵的上调来实现，其他因素如有缺陷的细胞凋亡、药物靶点的改变也能参与MDR的进展[2]。虽然MDR性的分子机制已被广泛研究，但现已发现的机制并不能完全解释MDR。微RNA(microRNA，miRNA)是一种非编码小分子RNA，可通过靶向结合mRNAs的3′非翻译区互补序列在转录后水平调控肿瘤基因，miRNA在肿瘤化疗耐药也起到关键作用[3]。多项研究表明，miRNA可能通过增加化疗药物外排，参与胃癌细胞凋亡逃逸和改变药物靶点等途径参与胃癌化疗药物耐药的机制[3-5]。为进一步研究MDR的机制，从而为胃癌患者提供更有效的治疗，现对miRNAs参与胃癌细胞MDR的机制综述如下。

1 miRNA与胃癌化疗药物外排增加

MDR现象与触发药物外排的细胞膜转运蛋白的过表达有关，其中最主要的是腺苷三磷酸(ATP)结合盒(ABC)转运蛋白家族[6]。该家族有49个成员，分为7个亚类(ABCA-ABCA)。这个家族的经典途径是P-糖蛋白(P-gp)，这是第一个被发现的ABC转运蛋白家族成员。P-gp的相对分子质量为170×103，由MDR1(ABCB1)基因编码，可以诱导多种疏水剂的清除，包括抗肿瘤药物。P-gp的过表达促进了肿瘤细胞对包括拓扑异构酶抑制剂、紫杉烷类和抗代谢类药在内的许多药物耐药[7]。研究显示，P-gp过表达与包括结肠癌、肝癌、肾癌和乳腺癌在内的许多肿瘤的化疗无效有关[8]。最近的报道也证实了P-gp的异常表达参与了胃癌耐药的发展[9]。下文讨论了miRNA通过影响P-gp的表达来调节胃癌的化疗耐药。

1.1 miRNA-508-5p Shang等[10]研究表明，miRNA-508-5p促进了胃癌MDR的发展，体外和体内实验表明miRNA-508-5p的过表达能有效逆转胃癌长春新碱(VCR)耐药细胞株SGC7901/VCR和阿霉素(ADR)耐药细胞株SGC7901/ADR对VCR、ADR、5氟尿嘧啶和顺铂(DDP)的耐药，而miRNA-508-5p的缺失可以降低其对药物的敏感性。此外，miRNA-508-5p能够直接靶向作用于P-gp基因和锌指蛋白1基因，从而在蛋白质和mRNA水平抑制其表达。锌带状结构域1(ZNRD1)是一个MDR相关基因，是Bcl-2蛋白的调节因子，在化疗耐药肿瘤细胞中高表达，并且其敲除可以增加胃癌细胞对多种抗肿瘤药物的敏感性[11]。P-gp和ZNRD1表达的抑制消除了miRNA-508-5p沉默诱导的化疗耐药。此外，他们还发现，耐药胃癌细胞对DDP和5-氟尿嘧啶的敏感性受ZNRD1的调节，而P-gp与DDP和5-氟尿嘧啶的耐药性无相关性。总之，该研究结果显示miRNA-508-5p可以通过靶向作用于P-gp(ABCB1)和ZNRD1，降低细胞内抗肿瘤药物水平及促进化疗诱导的胃癌耐药细胞凋亡，进而参与胃癌细胞MDR的调控。他们还证实了miRNA-508-5p能在体内调节耐药的形成。因此，miRNA-508-5p/ABCA1/ZNRD1信号通路在胃癌MDR表型中起着至关重要的作用。此外，miRNA-508-5p可能为克服胃癌患者耐药提供一种新的治疗策略。由于miRNA作为一种重要的新的基因表达调控机制且存在广泛的作用靶点，其他miRNA分子也可能参与了胃癌MDR的调控。

1.2 miRNA-106a miRNA-106a是miRNA-17家族重要的致癌成员之一[12]，在包括胃癌、肝癌、肺癌等多种肿瘤中过表达。miRNA-106a在胃癌MDR形成中发挥着重要作用[13]，与亲本细胞SGC7901相比，miRNA-106a在阿霉素耐药细胞系SGC7901/ADR和VCR耐药细胞系SGC7901/VCR中高表达。此外，上调或下调miRNA-106a表达可以改变胃癌细胞对抗肿瘤化疗药物的敏感性，如DDP、ADR和5-氟尿嘧啶，为进一步证实转染miRNA-106a能够显著增强P-gp的表达，研究给予P-gp的抑制剂(维拉帕米)处理后，抑制miRNA-106a转染导致了细胞内ADR的升高，这表明miRNA-106a可能通过上调P-gp的表达来增加药物的外排。此外，miRNA-106a可促进抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，并抑制促凋亡蛋白Bax的表达，进而抑制了胃癌细胞对药物介导的细胞凋亡的敏感性。此外，该课题组也验证了RUNX3基因是miRNA-106a的作用靶点。胃癌中runt相关转录因子3(RUNX3)被认为是一种肿瘤抑制因子。Guo等[14]研究表明，RUNX3通过抑制MDR基因MDR-1(P-gp)、MDR蛋白-1(MRP1)和Bcl-2的表达使胃癌细胞对抗肿瘤药物更敏感。已有研究证明了RUNX3在结肠直肠癌、乳腺癌和神经胶质瘤等多种肿瘤中的表达下调[15]。这项研究结果表明，miRNA-106a可以抑制RUNX3的表达。在胃癌细胞系SGC7901中外源性表达RUNX3可以消除miRNA-106a对胃癌细胞化疗敏感性的影响。这些结果表明miRNA-106a通过加快药物外排，减少药物介导的凋亡，最重要的是靶向作用于RUNX3来促进胃癌细胞对抗肿瘤药物的耐药。

1.3 miRNA-27a miRNA-27a也参与了胃癌细胞MDR的形成。miRNA-27a的下调增加了胃癌细胞MKN45对抗肿瘤药物，如ADR、VCR、5-氟尿嘧啶的敏感性。如miRNA-27调节P-gp的表达一样，其下调增加了ADR水平，降低了ADR的释放指数。这些数据表明了胃癌细胞中miRNA-27a可能促进了MDR的发生，因此可以成为肿瘤治疗的靶点[16]。

2 miRNA与胃癌细胞凋亡逃逸

研究表明，细胞凋亡的减弱可促进MDR的发生、生长和凋亡途径，如丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(Akt)、Bcl-2和NF-κB通路的变化，在决定化疗疗效中起重要作用[17]。癌细胞的无限增殖和生长通常依赖一些抗凋亡蛋白，这也是癌细胞的标志之一。Bcl-2家族是抗凋亡蛋白最典型的代表之一，也是一种原癌基因[18]，其通过减少细胞色素C的释放来调控线粒体途径，从而使肿瘤细胞凋亡逃逸，研究发现Bcl-2过表达能够促进肿瘤细胞克服对细胞凋亡诱导药物的耐药性[19]。Bcl-2作为调控胃癌化疗耐药复杂分子网络中重要的一员，其表达水平受数个miRNA的调控。同源性磷酸酶-张力蛋白基因(PTEN)是一个重要的肿瘤抑制因子，并参与了肿瘤耐药，它可以通过PIP3的去磷酸化拮抗PI3K活性负性调控Akt信号通路[20]。肿瘤中PTEN蛋白功能的缺失很常见，其主要激活Akt通路，该通路可以通过抑制下游多个靶点促进细胞的生长和增殖。Akt的活化通过磷酸化各种递质在细胞增殖和生长等细胞内主要生理过程中起着至关重要的作用。研究发现，胃癌细胞中PTEN过表达可以抑制抗肿瘤药物诱导的Akt的活化，增加肿瘤细胞对ADR和依托泊苷的敏感性，而PI3K抑制剂可以降低肿瘤细胞对ADR和依托泊苷的敏感性[21]。

2.1 miRNA与胃癌Bcl-2调节因子

2.1.1 miRNA-15b与miRNA-16 Xia等[22]首次利用VCR耐药细胞株SGC7901/VCR作为胃癌MDR细胞系来研究miRNA在胃癌MDR发展中的作用，该研究检测了SGC7901/VCR与对照组的miRNA表达谱差异。miRNA-15b、miRNA-15a和miRNA-16在SGC7901/VCR细胞系中表达下调，上调miRNA-15b或miRNA-16表达可提高SGC7901/VCR细胞对ADR、依托泊苷、VCR、DDP的敏感性，而使用反义寡核苷酸抑制其表达后，又可增加胃癌细胞对这些抗肿瘤药物的耐药。因此，SGC7901/VCR细胞中miRNA-16和miRNA-15b表达水平的降低与Bcl-2蛋白过表达相关。这些数据表明miRNA-16和miRNA-15b通过靶向作用于Bcl-2，在调控胃癌对药物介导凋亡的敏感性中起着关键作用，进而调控胃癌MDR的发展[23]。另一项研究使用磁性纳米颗粒(MNPs)作为miRNA的运载体在胃癌耐药细胞系SGC7901/ADR中过表达miRNA-16，从而降低抗肿瘤药物耐药性[24]。体外实验中观察到，经miRNA-16/MNP处理后，显著提高了ADR介导的耐药细胞的凋亡。Bcl-2(miRNA-16直接作用靶点)表达水平的降低进一步证实了miRNA-16的有效转运。体内实验中将miRNA-16/MNP注射到荷瘤小鼠体内，肿瘤生长受到抑制，以及胃癌耐药细胞SGC7901/ADR对ADR的敏感性提高了。以上研究表明miRNA-16/MNP有望成为一种新的胃癌MDR的治疗策略。

2.1.2 miRNA-34 研究表明，miRNA-34是抑癌蛋白p53的一个作用靶点，p53可以有效地诱导细胞凋亡[25]。超过50%的人类肿瘤会发生p53的突变，不同形式miRNA-34(a、b和c)表达水平可能与p53相关。P53直接调控miRNA-34家族的3个成员在组织中的表达水平，而miRNA-34直接调控Bcl-2的表达[26]。Bcl-2表达的上调和p53表达的下调可能是肿瘤化疗耐药的部分原因。因此，抑制Bcl-2及恢复p53的功能为克服肿瘤耐药提供了一种新的治疗策略，进而提高p53基因突变胃癌患者的治疗效果。上调KatoⅢ细胞中miRNA-34的表达水平可以降低Bcl-2的表达水平，抑制肿瘤进展，促进caspase-3的激活及细胞周期G1期的停滞。研究表明，miRNA-34是p53信号传导通路下游的肿瘤抑制因子，p53突变抑制胃癌细胞的肿瘤信号传导通路，并可能成为p53功能缺失肿瘤患者一项新的治疗方法[27]。Bcl-2表达的上调和p53表达的下调可能是肿瘤化疗耐药的部分原因。因此，抑制Bcl-2及恢复p53的功能为克服肿瘤耐药提供了一种新的治疗策略，进而提高p53基因突变胃癌患者的治疗效果。上调KatoⅢ细胞中miRNA-34的表达水平可以降低Bcl-2的表达水平，抑制肿瘤进展，促进caspase-3的激活及细胞周期G1期的停滞。研究表明，miRNA-34是p53信号传导通路下游的肿瘤抑制因子，p53突变抑制胃癌细胞的肿瘤信号传导通路，并可能成为p53功能缺失肿瘤患者一项新的治疗方法[28]。

2.1.3 miRNA-204 Sacconi等[29]研究了miRNA-204在胃癌中的作用，与配对的胃癌瘤旁组织相比，胃癌标本中miRNA-204的表达显著下调，相反，胃癌标本中Bcl-2蛋白染色显著提高，而且，胃癌标本中Bcl-2蛋白染色提高与miRNA-204的下调有关，miRNA-204通过选择性作用于Bcl-2基因下调其表达。此外，胃癌细胞中miRNA-204的异常表达可以提高胃癌细胞株对5-氟尿嘧啶和奥沙利铂的治疗疗效。而Bcl-2的过表达可以削弱抗肿瘤药物诱导miRNA-204的促细胞凋亡活性[30]。总之，miRNA-204的失活可能通过激活原癌基因Bcl-2及调节其异常表达，参与胃癌对标准化疗方案的耐药，可能成为胃癌患者一种新的治疗方法。

2.1.4 miRNA-181b miRNA-181b是另一种能靶向作用于抗凋亡蛋白Bcl-2的miRNA[31]，与SGC7901相比，人胃癌MDR细胞系SGC7901/VCR中miRNA-181b的表达下调。该报道还显示，miRNA-181b过表达导致了Bcl-2表达水平降低，表明了miRNA-181b直接靶向作用于Bcl-2基因。此外miRNA-181b的外源性表达增加了SGC7901/VCR细胞对VCR介导的细胞凋亡的敏感性，也可以增加SGC7901/VCR细胞对5-氟尿嘧啶、ADR和依托泊苷的敏感性，而不影响其对拓扑替康的敏感性，因为Bcl-2基本不参与拓扑替康促进肿瘤细胞凋亡途径。这些结果表明了miRNA-181b可以通过靶向作用于Bcl-2来调控细胞凋亡，进而调节肿瘤对某些抗肿瘤药物的敏感性，从而促进胃癌MDR的发展。

2.1.5 miRNA-497 在人胃癌耐药细胞系SGC7901/VCR中，miRNA-497的下调与Bcl-2基因的过表达有关[32]。miRNA-497的上调能降低Bcl-2蛋白的表达水平，并提高了SGC7901/VCR细胞对VCR介导的肿瘤细胞凋亡的敏感性。miRNA-497影响了SGC7901/VCR细胞对DDP、依托泊苷、ADR的治疗疗效，但不影响其对5-氟尿嘧啶的治疗疗效。这可能是由于5-氟尿嘧啶能通过Fas/FasL途径诱导某类细胞的凋亡。因此，影响线粒体细胞色素C释放的因素，如Bcl-2的上调，会轻微影响细胞对抗肿瘤药物的治疗疗效。总之，这些研究结果表明miRNA-497靶向作用于抗凋亡基因Bcl-2来调控细胞凋亡是其参与胃癌细胞MDR的一种机制。

2.1.6 miRNA-200bc/429家族 miRNA-200家族分为miRNA-200bc/429家族[33]和miRNA-200a/141家族[34]两大类，其中miRNA-200bc/429家族包括miRNA-200b、miRNA-200c和miRNA-429，而miRNA-200a/141家族包括miRNA-200a和miRNA-141。这两个亚群的种子区域只有一个核苷酸序列不同。miRNA-200b在乳腺癌DDP耐药细胞系及非小细胞肺癌多西他赛耐药细胞系中的表达下调。然而抑制miRNA-200b的表达提高了人胆管癌细胞系对吉西他滨诱导的细胞凋亡的敏感性。这些结果表明，miRNA的作用具有细胞类型特异性。miRNA-200bc/429家族也可以促进胃癌细胞MDR的发展，与亲代细胞系相比，miRNA-200bc/429家族在人胃癌MDR细胞系SGC7901/VCR中的表达降低，荧光素酶报告方法证实了miRNA-200b/429靶向作用于Bcl-2和XIAP基因，miRNA-200b/429家族表达水平升高降低了Bcl-2和X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)蛋白的水平，增加了胃癌耐药细胞系SGC7901/VCR对VCR诱导的细胞凋亡的敏感性。XIAP属于细胞凋亡蛋白家族(IAP)，其在肿瘤耐药的发展中发挥了作用。此外，miRNA-200b/429家族可以增加耐药细胞对DDP、依托泊苷和ADR的敏感性，但不增加其对5-氟尿嘧啶的敏感性，可能原因在于5-氟尿嘧啶能通过Fas/FasL途径诱导凋亡，因此影响细胞色素C释放的因子，如XIAP和Bcl-2过表达，不会显著影响细胞对5-氟尿嘧啶介导的凋亡的敏感性。总之，miRNA-200b/429家族通过靶向作用于抗凋亡基因XIAP和Bcl-2来调控细胞凋亡是其调节胃癌MDR细胞对一些抗肿瘤药物敏感性的通路之一[35]。

2.2 miRNA与PTEN/Akt信号通路调节因子

2.2.1 miRNA-21 研究发现，miRNA-21在脑肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌和胃癌等许多肿瘤中表达上调，下调miRNA-21可以显著抑制胃癌细胞的增殖，促进细胞凋亡，并且miRNA-21在胃癌肿瘤的化疗耐药中发挥重要作用[36]。与亲代细胞SGC7901相比，胃癌DDP耐药细胞系SGC7901/DDP中miRNA-21的表达升高，miRNA-21的过表达可以抑制DDP诱导的细胞凋亡和抗增殖作用。研究表明，miRNA-21表达上调可以导致PTEN表达下调及PI3K/Akt通路的活化，进而促进肿瘤细胞生长并介导肿瘤细胞对DDP的耐药。此外，利用PI3K抑制剂抑制Akt途径能削弱miRNA-21介导的细胞生长。另一项研究表明，miRNA-21/PTEN通路在调控人表皮生长因子受体-2(HER-2)阳性胃癌细胞对抗肿瘤药物曲妥珠单抗敏感性中发挥重要作用[37]。ErbB2是胃癌发生、发展的关键因子，曲妥珠单抗是一种靶向作用于ErbB2胞外域的重组抗ErbB2单克隆抗体，其作为特定肿瘤靶向治疗的模式，为ErbB2过表达肿瘤患者的治疗带来了相当大的优势。miRNA-21表达上调可以降低PTEN的表达及增加Akt的磷酸化，进而降低HER2阳性胃癌细胞对曲妥单抗介导的凋亡的敏感性，而抑制miRNA-21的表达，使肿瘤细胞对其敏感性增加。然而，胃癌细胞中miRNA-21表达水平的改变并没有直接影响HER2的表达。这些结果表明，miRNA-21/PTEN通路有望为阐明胃癌细胞曲妥珠单抗耐药的分子机制提供关键线索，进而为胃癌患者建立个体化的治疗方案。

2.2.2 miRNA-19 胃癌MDR细胞系(SGC7901/VCR和SGC7901/ADR)中miRNA-19a的上调及miRNA-19a/b表达的变化可以调控胃癌细胞对细胞毒性药物如DDP、5-氟尿嘧啶和ADR的敏感性[38]。

miRNA-19a/b影响了关键的凋亡相关分子，包括Bcl-2和Bax蛋白，降低了肿瘤细胞对细胞毒性药物介导凋亡的敏感性，进而诱导胃癌细胞MDR的发生。PTEN也是miRNA-19a/b的直接作用靶点。在人胃癌MDR细胞中转染miRNA-19a/b可以上调Akt的表达，下调PTEN的表达。这些数据说明了miRNA-19a/b可以通过调控PTEN/Akt通路来抑制药物诱导的细胞凋亡。此外胃癌细胞中miRNA-19a/b促进MDR的发生还可以通过加速药物外排来实现，研究证实了在人胃癌MDR细胞系中转染miRNA-19a/b可显著上调P-gp的表达，使用维拉帕米抑制P-gp可以降低由miRNA-19a/b介导的细胞内升高的ADR，这表明P-pg过表达能促进miRNA-19a/b介导的药物外排。总之，这些发现证实了人胃癌细胞中的miRNA-19a/b能靶向作用于PTEN来调控MDR的发展。

2.2.3 miRNA-106 miRNA-106a在胃癌中表达上调，胃癌细胞中miRNA-106a异常表达可以促进DDP耐药的发展，在SGC7901/DDP细胞中转染miRNA-106a抑制剂可以增加DDP的细胞毒性[39]。进一步研究表明，miRNA-106a介导DDP耐药机制涉及PTEN的表达及其下游通路，miRNA-106a表达上调可以下调PTEN蛋白的表达，并可放大PI3K/Akt信号通路，这表明PTEN是miRNA-106a的作用靶点。同样地，用PI3K抑制剂治疗胃癌可削弱miRNA-106a诱导的Akt通路的激活，并可显著抑制miRNA-106a介导的细胞生长和对DDP的耐药。

3 miRNA与化疗药物靶点的改变

3.1 miRNA-34C-5P[40]药物靶点的改变是细胞化疗耐药的另一机制，miRNA也能通过影响药物作用靶点来改变细胞对抗肿瘤药物的反应。微管相关蛋白(MAPT)通过促进微管蛋白形成微管来稳定微管结构，在几种肿瘤中发现其与微管靶向药物耐药有关。研究发现胃癌患者中MAPT表达的减少与紫杉醇治疗有效相关，MAPT下调可能提高微管对紫杉醇的敏感性[41]。最近研究发现miRNA-34C-5P可以调节MAPT蛋白的表达，MAPT的3′非翻译末端有miRNA-34C-5P的结合位点，紫杉醇耐药胃癌组织的细胞中miRNA-34c-5P表达下调及MAPT蛋白升高。miRNA-34C-5P的上调显著降低了MAPT的表达，进而增加了胃癌耐药细胞对紫杉醇的敏感性。进一步研究表明，胃癌细胞中miRNA-34C-5P的表达主要受miRNA-34C-5P启动子附近CpG岛甲基化的调控。因此，miRNA-34c基因启动子甲基化的调节可能在miRNA-34c-5P的表达中起着至关重要的作用。此外，miRNA-34启动子附近CpG岛甲基化能够调控miRNA-34C-5P的表达，因此其可以间接影响胃癌细胞的化疗敏感性。miRNA-34C-5P与胃癌细胞耐药表型有关，恢复其表达有望为胃癌患者提供一个有前景的治疗策略。

3.2 miRNA let-7i miRNA let-7i是最重要的肿瘤抑制miRNA之一，研究发现其在许多肿瘤中表达下调，并与肿瘤进展和化疗耐药相关[42]。最近一项研究探讨了其在预测中晚期胃癌患者新辅助治疗疗效中可能的作用，let-7i表达下调与患者化疗耐药和总生存期短显著相关。let-7i直接作用于几个功能性分子靶点，其中MYC、RAS、HMGA2、E2F2和NF2是众所周知的癌基因。然而，let-7i在肿瘤进展和抗肿瘤药物耐药中的作用仍不完全清楚[43]。总之，let-7i可能成为调控化疗敏感性的治疗靶点和预测晚期胃癌患者生存期及预后的潜在性生物标志物。

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金锦莲(1975-)，副主任医师，硕士，主要从事消化道肿瘤方面的研究。

△通信作者，E-mail:13274259@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.21.041

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1671-8348(2017)21-3003-05

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