血浆置换联合药物治疗血栓性血小板减少性紫癜2例报道

余洪艳,杨桂玲

(南昌大学第二附属医院血液科,南昌 330000)

·短篇及病例报道·

血浆置换联合药物治疗血栓性血小板减少性紫癜2例报道

余洪艳,杨桂玲△

(南昌大学第二附属医院血液科,南昌 330000)

血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一种以全身性微血管血小板(PLT)异常聚集、减少及红细胞(RBC)机械性受损为主要特征的血栓微血管病。多数患者起病急骤，病情凶险，病死率高。血浆置换(PE)联合糖皮质激素或免疫抑制剂治疗仍是TTP首选治疗方案。现将PE联合药物治疗成功救治的2例TTP患者报道如下。

1 临床资料

1.1 病例1，男，51岁，体质量60 kg，因“发热12 d，皮肤出血点6 d，反应迟钝1 d”入院。入院12 d前受凉后出现发热(37.8 ℃)、咽痛，6 d前发现双下肢散在出血点、躯干部皮肤散在淤斑，入院当天清晨出现反应迟钝、懒言少语。查体：轻度贫血貌，反应迟钝、懒言，双下肢皮肤见散在性出血点、躯干散在淤斑；对光反射迟钝；心、肺、腹未及明显异常；右侧肢体肌力3～4级，指鼻试验阳性，病理征未引出。入院2 h后出现嗜睡、神志模糊、头晕乏力、恶心呕吐，查体病理征可疑阳性。入院4 h出现烦躁不安，谵妄，大小便失禁，巩膜轻度黄染，尿色深如茶色。急诊颅脑CT无异常。急诊颅脑MRI+MRA结果疑似脑炎，建议行增强扫描。白细胞(WBC) 6.81×109/L，血红蛋白(Hb)96 g/L，PLT 10×109/L，中性粒细胞(NEUT%) 86.2%，网织红细胞(Ret) 189.10×109/L；乳酸脱氢酶(LDH)1 014.7 IU/L；combos阴性；尿常规：隐血++，RBC++；血涂片可见红细胞碎片；骨髓细胞学示骨髓增生活跃巨系增生活跃，伴成熟障碍。因本院暂无血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)检测相关技术，故该患者未能及时行ADAMTS13活性及抗体检测。

1.2 病例2，女，58岁，体质量50 kg，主因“嗜睡1周，神志不清6 d，PLT减少1 d”入院。患者于入院前期1周无明显诱因出现精神萎靡、嗜睡，呼之能正常应答，入院2 d前起床后出现神志不清，行为异常，不穿衣服，精神淡漠与烦躁交替，不能说话，小便呈酱油色，伴发热(38 ℃)，无咳嗽、流涕、呕吐、抽搐、呕吐白沫等，入院急诊血常规提示PLT 14×109/L,头颅MRI示左侧颞叶皮层下小缺血灶，神经内科会诊不排除颅内感染、代谢性脑病的可能。经血液科会诊考虑血栓性血小板减少性紫癜，并收入血液科治疗。入院查体：重度贫血貌，平车推入病房，神志模糊，查体不合作，全身皮肤黏膜黄染，可见散在出血点，巩膜黄染，心、肺、腹未见异常，神经系统查体未见异常。WBC 4.06×109/L，Hb 67g/L，PLT 11×109/L；LDH 1 181.9 IU/L；Combos阴性；血涂片易见盔形红细胞及红细胞碎片。骨髓细胞学检查提示增生性贫血，血小板减少。该例患者考虑诊断TTP时，建议行ADAMTS13相关检查，因血液标本需送至外院且价格相对昂贵，患者家属较犹豫而延误送检时间，故在第1次PE后送检血液标本，检测血清ADAMTS13活性100%。

2 结 果

根据《2012版血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国专家共识》[1]，2例均临床诊断TTP。2例患者均予PE联合糖皮质激素、环磷酰胺(CTX)治疗。

2.1 病例1入院10 h即予输注新鲜冰冻血浆、静脉丙种球蛋白+甲基泼尼松龙、PE等治疗。每天予以PE 3 000 mL(50 mL/kg)联合激素治疗。患者于第1次PE后神经精神症状明显改善，第4天因血源紧张暂停PE 1次并再次出现头痛、头晕、烦躁不安等神经精神症状。PE至第8天，PLT和LDH恢复正常，Hb平稳，之后隔天1次PE 3 000 mL，于第23天出院。出院后继续甲基泼尼松龙(24 mg/d)、CTX(100 mg/d)治疗，持续3个月。出院后于江苏大学附属医院行ADAMTS13检测，ADAMTS 13活性100%。随访10个月无复发迹象，根据《血液病诊断及疗效标准》[2]，此例患者治愈。

2.2 病例2入院后即予以新鲜血浆600 mL输注。并立即PE(60 mL/kg)、激素(甲基泼尼松龙120 mg d1～d5)治疗，PLT呈上升，LDH下降，第3天LDH接近正常。治疗第6天，患者出现幻觉，考虑激素副作用，激素减量至60 mg ，幻觉消失。治疗第7天，PLT<100×109/L，第9天PLT 9×109/L，考虑病情反复，将PE加大到4 000 mL(80 mL/kg)，并予以CTX 0.2 g治疗，第12天PLT上升，第13天PLT>100×109/L，第15天PE 2 000 mL(40 mL/kg)，PLT>100×109/L，第24天CTX 0.1 g口服，第26天激素逐渐减量至20 mg，第29天停止PE治疗。治疗中，患者持续呈中度贫血，于第2天、第12天予以去白细胞红细胞悬浮液2 U输注，贫血程度无明显改善，并呈小细胞贫血，考虑合并α-珠蛋白生成障碍性贫血，α-珠蛋白生成障碍性贫血基因检查结果提示α-珠蛋白生成障碍性贫血基因缺失-sea杂合。患者PLT、Hb、网织红细胞、LDH均正常，临床表现消失，于第34天出院。出院后继续CTX 0.2 g，甲基泼尼松龙20 mg治疗，随访4个月，激素逐渐减量，血小板持续大于100×109/L。

3 讨 论

目前TTP的主要发病机制涉及ADAMTS13活性缺乏或ADAMTS13自身抗体(抑制物)的产生，导致血管内皮细胞分泌的血管性血友病因子(vWF)不能被有效裂解，促进PLT的黏附与聚集并形成微血栓，PLT消耗性减少继发出血，微血管管腔狭窄，RBC破坏，受累组织器官损伤或功能障碍[3]。

TTP分为遗传性和获得性两种，后者根据有无原发病因分为特发性和继发性。遗传性TTP系ADAMTS13基因突变导致酶活性降低或缺乏所致，常在感染、应激或妊娠等诱发因素下发病。特发性TTP多因患者体内存在抗ADAMTS13自身抗体(抑制物)，导致ADAMTS13活性降低或缺乏，是主要的临床类型(40%～77%)[4]。继发性TTP系因感染、药物、肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植等因素引发，发病机制复杂，预后不佳。

TTP诊断主要以临床诊断为主，主要表现为PLT减少、微血管内溶血、神经精神症状、发热、肾损害即TTP五联征。实际只要具备TTP临床表现、典型的血细胞及血液生化改变，且排除溶血性尿毒症(HUS)等疾病即可诊断。但因HUS与TTP在病因、发病机制和临床表现方面均有共同之处，越来越多的学者认为二者是同一疾病不同阶段的临床表现，可统称为TTP/HUS或血栓性微血管病(TMA)。但HUS以肾功能损害为主，ADAMTS13仅轻微下降，而TTP以神经精神症状为主，且非典型HUS对于PE反应差。2例患者均表现为血小板减少、微血管溶血性贫血、神经精神症状、发热四联表现，临床诊断TTP明确。第1例患者发病前有上呼吸道感染症状，不能明确上呼吸道感染是TTP的诱因还是TTP的临床症状，且上呼吸道感染症状控制后TTP未得到完全缓解。第2例患者TTP合并α-珠蛋白生成障碍性贫血。α-珠蛋白生成障碍性贫血是镰状细胞血红蛋白病(SCD)的一种亚型，有文献报道了10例SCD均出现了TMA，予以PE治疗后9例持续缓解(随访77个月)，1例因单纯SCD死亡，1例在46个月后复发，再次PE后获得缓解。多篇文章[5-7]也报道了β-珠蛋白生成障碍性贫血患者出现继发性TTP，另一篇文章报道TTP继发于血红蛋白C病。且一项研究[8-9]发现SCD常伴高水平血小板凝集素-1(TSP-1)，后者能抑制ADAMTS13活性，SCD患者中ADAMTS13水平常低于检测下限。由此可考虑SCD为TTP诱因，病例2考虑继发于α-珠蛋白生成障碍性贫血，但国内外相关研究报道比较少，需更多的临床资料统计研究。TTP因不能有效降解U-vWF多聚体，导致血栓形成，刺激血管内皮细胞，会加重SCD病情，故SCD合并TTP者更应及时治疗。2例患者均于PE后检测ADAMTS13活性及抑制物，不能完全呈现治疗前的水平，对于TTP分型意义受限。

PE为TTP抢救和治疗的首选方案，使TTP的生存率由早年的10%上升到90%[10-11]。PE以新鲜冰冻血浆(FFP)为置换物，能纠正患者血浆中ADMTIS13酶的缺乏，去除自身抗体及导致内皮损失或PLT聚集的不利因素，迅速缓解症状。PE应遵循早期、足量、联合原则，即一旦怀疑TTP即可进行PE；血浆置换推荐40～60 mL/kg，每天1～2次，待PLT恢复100×109/L以上并持续2～3 d、血管内溶血消失(Hb稳定，血清LDH正常)、神经症状改善，再逐渐减少PE频率，直至疗程结束[12]；PE同时可联合糖皮质激素、免疫抑制剂、抗血小板聚集药、利妥昔单抗等治疗。值得注意的是输注PLT可加重TTP微血栓形成，因此急性TTP是输注血小板的相对禁忌证，仅适用于致命性出血或颅内出血。在一项回顾性研究中[13]，14例TTP在深静脉置管前接受血小板输注，41例未接受血小板输注，血小板输注组中6例死亡(43%)，未接受血小板输注组中2例死亡(5%)。虽然血小板输注组死亡率明显升高，但该作者并不明确死亡是否与血小板输注有明确的关系，建议在可预见血小板输注风险情况下可放弃血小板输注。但另一项回顾性试验[14]表示ADAMTS13<10%的TTP患者中接受血小板输注组与没接受血小板输注组相比，血小板输注组(n=23)3例死亡，3例均合并其他危重疾病(急性白血病骨髓移植后GVHD、HIV、肺部恶性肿瘤)，且3例死亡原因均不是血栓事件，对照组(n=32)1例死亡；两组并发症发生率差异无统计学意义。该项研究认为血小板输注对TTP并无危害，但目前尚无随机对照试验来评估血小板输注的安全性。综上所述，如患者出现血小板严重低下、活动性出血或深静脉插管前可予以血小板输注。2例患者在临床诊断TTP后立即予以PE治疗，神经精神症状迅速缓解，PLT呈上升趋势，LDH下降。病例1因血浆缺乏暂停1次PE，患者再次出现神经精神症状，这强调了PE持续、足量的治疗原则；第2例患者开始PE 60 mL/kg，PLT上升后复降，PE增量至80 mL/kg并联合CTX治疗，病情得到迅速控制，符合TTP病情反复的特点，并强调了PE足量及联合免疫制剂的重要性。2例PLT分别在PE第12天、第13天恢复正常。2例患者在PE前均先予以FFP输注，控制了病情进展，为PE取得时机。说明部分患者在无条件PE情况下可先予以FFP输注[1]。近期有人提出去冷沉淀血浆(CPP)作为置换液和FFP有相同疗效[15]，一项单中心回顾性研究[16]发现，虽然CPP拥有和FFP相同的ADAMTS13，但以CPP为置换液的PE需要更长的置换时间及更多的CPP，且出现更高的疾病恶化趋势，并不建议以CPP进行置换液作为TTP一线治疗。冷沉淀是FFP在4 ℃溶解时不融的沉淀物，富含纤维蛋白原、FⅧ及血管性假血友病因子，故对TTP治疗无效。

TTP复发率为20%～50%，遗传性TTP及ADAMTS13活性小于10%/自身抗体阳性的TTP患者易复发。在PE后需给予糖皮质激素/免疫抑制剂维持治疗或早期联合糖皮质激素/免疫抑制剂治疗以预防TTP复发。第1例患者CR后检测ADAMTS13活性100%，甲基泼尼松龙、CTX维持治疗3个月，随访8个月无复发迹象。近10年研究表示利妥昔单抗也可明显减少TTP的复发，同时减少PE次数，缩短获得缓解时间，益于长期生存。此2例病例均对PE联合激素/免疫抑制剂有明显疗效，且考虑RTX价格昂贵，不考虑联合RTX治疗。

TTP 是一组罕见的、危重、病死率高的微血管血栓出血综合征，及早诊断、及时、足量PE联合激素/免疫抑制剂可大大提高TTP治愈率。在严重血小板低下、活动性出血或深静脉置管时可考虑血小板输注。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.13.052

余洪艳(1990-)，硕士，住院医师，主要从事血液疾病相关研究。△

，E-mail:yangguiling0791@126.com。

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