饮酒对胰岛素抵抗的影响及其机制的研究进展

邵灿灿 综述，张国豪 审校

(遵义医学院附属医院内分泌科,贵州遵义 563000)

·综 述·

饮酒对胰岛素抵抗的影响及其机制的研究进展

邵灿灿 综述，张国豪 审校

(遵义医学院附属医院内分泌科,贵州遵义 563000)

2型糖尿病；胰岛素抵抗；饮酒

近年来，中国居民患2型糖尿病的风险有所增加，2型糖尿病患病率从1995年的2%以逐年上升的趋势发展到2013年的11.6%，目前我国有超过1亿人罹患糖尿病[1]。2型糖尿病的病理基础之一是胰岛素抵抗，而饮酒与胰岛素抵抗和2型糖尿病之间存在何种关系也越来越为学者们所关注。本文从两个方面对相关文献进行综述，首先介绍了研究饮酒与2型糖尿病存在何种关系的文献，然后在此基础上对研究其具体作用机制的文献进行综述。

1 饮酒与2型糖尿病的关系

目前饮酒与2型糖尿病之间关系的研究结果并不一致，多数学者的研究结果显示，随着饮酒量的增加，不饮酒、适量饮酒、大量饮酒人群所对应的2型糖尿病患病风险也相应变动，具体来说存在“U”型或“J”型相关关系[2]，Li等[3]通过对大量文献进行荟萃分析指出，少量及适量饮酒可降低2型糖尿病的患病风险，大量饮酒与2型糖尿病的发生无相关关系[3]。有研究指出少量或中度饮酒可降低体质量正常或超重人群的2型糖尿病的发病率，但是不能降低肥胖人群的2型糖尿病发病率。也有研究表明饮酒与2型糖尿病的发生之间呈正相关[4]，同时也有研究表明饮酒与2型糖尿病之间无相关关系[5]。

针对饮酒习惯与2型糖尿病患病风险之间的关系问题，Wei 等[6]随访了52 588名非糖尿病患者，按照饮酒量分为：不饮酒、Q1(饮酒1～61.8 g/周)、Q2(饮酒61.9～122.7 g/周)、Q3(饮酒122.8～276.6 g/周)、Q4(饮酒大于276.7 g/周)，6年后有149例发生了2型糖尿病，校正年龄、空腹血糖、吸烟、体质量指数、血压、血清三酰甘油水平、心肺功能、高密度脂蛋白、腰围、糖尿病家族史后，饮酒与2型糖尿病的发生呈U型相关，其中Q2组的发病率最低，相比Q3、Q4组，Q2组2型糖尿病的发生率可分别降低2.2倍和2.4倍，相比不饮酒组和Q1组、Q2组2型糖尿病的发生率分别降低1.8倍和1.4倍，Wei 等[6]由此得出结论：相比适量饮酒，不饮酒、小剂量饮酒、大剂量饮酒发生2型糖尿病的风险较高。Marques等[7]研究指出只有适量饮用葡萄酒可以降低糖尿病的发生率，其他含有乙醇的饮料则不会降低糖尿病的发生率。Joosten 等[8]等采用前瞻性研究方法研究了35 625名不患有糖尿病、心血管疾病、肿瘤的人群，将女性每天饮酒量5～14.9 g，男性每天饮酒量5～29.9 g定义为适量饮酒，并定义健康的生活状态为体质量指数小于25，每天参加体育运动大于30 min，当前不吸烟，饮食健康，其中正常体质量0.35(95%CI:0.17,0.72)，体力活动0.65(95%CI:0.46,0.91)，禁烟0.54(95%CI:0.41,0.71)，健康饮食0.57(95%CI:0.39,0.84)，把低风险生活方式进行多因素变量调整后，适量饮酒的人2型糖尿病发生的风险比为0.56(95%CI:0.32,1.00)，得出在2型糖尿病的较低风险的人群中，适量饮酒相对禁酒的人群患2型糖尿病的风险可降低约40%。Joosten等[9]从1990年追踪了38 031名未患有糖尿病及肿瘤的男性，发现随着时间的增加低到中度饮酒可降低糖尿病的患病率。

针对饮酒习惯与2型糖尿病患者血糖水平之间的关系问题，Shai等[10]将109(41～74岁)例已确认患有2型糖尿病的既往戒酒的患者随机分组，乙醇组每天饮用150 mL白酒(约13 g乙醇)，对照组每天晚餐时饮用不含乙醇的酒。在干预过程中，17%的参与者(12%的乙醇组)退出，剩下的参与者监测3个月血糖水平，其中乙醇组空腹血糖从(139.6±41.0)mg/dL下降至(118.0±32.58)mg/dL，对照组空腹血糖从(136.7±15.4)mg/dL变为(138.6±27.8)mg/dL，乙醇组和对照组的餐后血糖无明显变化。并观察胆红素、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶，并没有显著的不良反应的报告，此外乙醇组的参与者报告了有睡眠的改善，实验数据表明以前不喝酒的2型糖尿病患者，适量饮酒后可降低空腹血糖及糖化血红蛋白水平，但是不能降低餐后血糖水平。针对饮酒习惯与2型糖尿病患者病死率之间的关系问题，Vegt等[11]在1989年通过问卷调查的方式评估了2 393个对象(包括血糖正常者、空腹血糖调节受损者、糖耐量异常者)关于乙醇摄入的情况，根据调查对象乙醇摄入量的大小将其分为4组(禁酒者、小于10 g/d、10～30 g/d，大于30 g/d)，从1989年开始，随访6年后，观察病死率、年龄及性别因素后，结果显示：每天摄入小于10 g乙醇的受试者病死率最低；通过口服耐糖测试检测耐糖量水平，按照1999年WHO的诊断标准，正常葡萄糖水平的禁酒者死亡风险比为1.55(95%CI:44,2.32)，而异常葡萄糖水平的禁酒者的死亡风险比为1.72(95%CI:1.05,2.32)，饮酒小于10 g/d的受试对象同样有最低的患糖尿病风险，且与禁酒者的风险比为8%∶12.9%。

2 饮酒与胰岛素抵抗的关系及其机制

胰岛素抵抗是指各种原因引起的胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体对胰岛素的敏感性下降，可代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。2型糖尿病发生的主要原因为胰岛素抵抗及胰岛C细胞功能受损，生活方式与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发病关系密切。饮酒是对人体健康有着显著影响的生活方式之一，酒的主要成分为乙醇与水，因此学者们针对饮酒习惯与胰岛素抵抗之间的关系展开了研究。Bonnet等[12]研究发现，少量或适量乙醇可降低基础胰岛素分泌率和空腹胰高血糖素水平，增强胰岛素敏感性，进而降低糖尿病的发生率。Knott等[13]指出适量饮酒可改善非糖尿病亚洲女性胰岛素抵抗，但是饮酒对胰岛素抵抗影响的机制研究并不明确，这两位学者的研究指出了适量饮酒与胰岛素抵抗有相关关系，其可能机制归纳如下。

2.1 改善胰岛素信号传导 胎球蛋白A是一种胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂，能诱导细胞对胰岛素的抵抗，胎球蛋白A不能和胰岛素竞争受体，但是能改变受体的功能，胎球蛋白A的磷酸化特异性抑制胰岛素自体磷酸化，影响胰岛素诱导和胰岛素信号转导过程，阻断胰岛素信号传递作用[14]。Ley等[15]利用了多元线性回归分析来评估了2000-2006年参与“护理健康调查”的女性非糖尿病群体乙醇消耗和血浆胎球蛋白A的关系，计算每日不同乙醇消耗量人群的胎球蛋白A的最小平方差，随访观察中证明了胎球蛋白A的基线与乙醇消耗和糖尿病之间的关系，提出胎球蛋白A可成为糖尿病风险预测的生物学指标，得出适量饮酒可以降低胎球蛋白A的水平。Joosten等[16]通过交叉试验指出适量饮酒可降低男性的胎球蛋白A但是对女性没有影响，胎球蛋白的浓度改变可以在一定程度上解释了饮酒与胰岛素抵抗发生的关。

Elmadhun等[17]研究指出适量饮酒可以上调胰岛素信号的传导，他以长期心肌缺血的猪为实验样本，饮食上分别予以乙醇及蔗糖干预7周后，分析蛋白表达得出：适量饮酒通过增加磷脂酰肌醇3-激酶、磷酸化蛋白激酶B、蛋白激酶B等信号分子选择性上调胰岛素信号的传导，并下调了抑制胰岛素信号转导的丝氨酸磷酸化胰岛素受体底物(insulin receptor substrate，IRS)1和IRS-2水平，改善胰岛素抵抗，增加胰岛素的敏感性。

2.2 抑制肝糖异生 乙醇可通过抑制三羧酸循环，从而抑制肝糖异生，具体机制是乙醇通过门脉系统进入肝脏以后，在乳酸脱氢酶的作用下会代谢为乙醛，然后通过乙醛代谢为乙酸，氧化的乙酸从肝脏血流出来后，氧化为乙酰辅酶A，进入三羧酸循环。在这个过程中可能增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、乳酸/丙酮酸的值[18]。

2.3 上调脂联素 脂联素是由脂肪细胞分泌的胶原样血浆蛋白，属于胶原蛋白超家族，与受体结合后通过激活细胞内的信号转导途径来增强脂肪及肌肉游离脂肪酸氧化、抑制肝脏葡萄糖的输出，从而预防和改善胰岛素抵抗[19]，Aleidi等[20]通过研究61例糖尿病患者及19例健康人脂联素水平，发现脂联素水平与胰岛素抵抗呈负相关，Crandall等[21-22]研究指出适量饮酒可上调脂联素是改善胰岛素抵抗的机制之一。

2.4 改变胰岛素mRNA的表达 郝丽萍等[23]通过观察不同剂量乙醇，分别作用不同时间对原代培养的大鼠胰岛细胞及小鼠胰岛瘤细胞胰岛分泌功能的影响，发理：低剂量乙醇短时间作用可增加胰岛素mRNA表达，促进胰岛素的分泌，大剂量乙醇长时间作用可减少胰岛素mRNA表达，降低胰岛素的分泌，适量乙醇可改善胰岛细胞的功能，从而对胰岛素敏感性产生影响。

2.5 改变炎症介质C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平 CRP是机体重要的防御因子，它是由肝细胞在炎症介质白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)、γ-干扰素(INF-γ)受体拮抗物侵袭因子作用下合成的，其中炎性反应是肥胖患者容易产生胰岛素抵抗的主要原因之一，在炎性反应中，CRP是参与其中的重要的炎症因子。CRP通过影响胰岛素信号的传导诱发胰岛素抵抗，其中Festa等[24]发现CRP是胰岛素敏感性降低的独立相关因素，胰岛素可阻断肝脏合成CRP，当胰岛素抵抗时，则造成胰岛素的生理作用下降，导致CRP合成增高，CRP增高可使胰岛素抵抗风险增加，胰岛素抵抗改善可使CRP明显下降[25]，Albert等[26]发现适量饮酒可以降低血中CRP的水平，从而发挥抗炎作用，Albert指出，在排除服用激素、吸烟及心血管病疾患者后，适量饮酒的人群中CRP水平最低，变化与血脂水平呈正相关，从而降低胰岛素抵抗。

2.6 下调同型半胱氨酸 同型半胱氨酸是一种甲硫氨酸的代谢中间产物，有两种代谢途径，一是在酶的催化下形成半胱氨酸，二是甲基化形成甲硫氨酸。胰岛素可以影响甲硫氨酸及半胱氨酸的合成，从而影响同型半胱氨酸水平[27]，同型半胱氨酸与肥胖风险及胰岛素抵抗风险独立相关，胰岛素抵抗与同型半胱氨酸呈负相关，临床上也有研究2型糖尿病患者服用叶酸可通过降低同型半胱氨酸水平，改善胰岛素敏感性[28]，适量饮用啤酒可以降低同型半胱氨酸[29-30]，进而改善胰岛素抵抗。

3 小 结

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，胰岛素抵抗是2型糖尿病重要的病理基础之一，2型糖尿病的病因包括遗传因素、营养因素、肥胖、运动减少、生活方式等，其中生活方式是很重要的一种因素，饮酒对糖尿病的发生及糖尿病患者血糖、胰岛素水平及胰岛素敏感性有重要的影响。目前研究表示饮酒的剂量与糖尿病的发生及胰岛素抵抗呈“U”或“J”相关，即适量饮酒可增加胰岛素敏感性，降低2型糖尿病的发生率，大剂量饮酒可增加胰岛素抵抗，增加2型糖尿病的发生率。目前研究发现，改善胰岛素抵抗的机制可能与下调胎球蛋白A水平、抑制肝糖异生、上调脂联素、增加胰岛素mRNA表达，改变炎症介质及炎症通路、下调同型半胱氨酸等有关。随着科学的发展，不同剂量的饮酒对糖尿病的影响及其机制会更加明确，这些研究对进一步指导人们更合理、更健康的饮酒有着重要的意义。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.13.044

邵灿灿(1987-)，硕士，住院医师，主要从事糖尿病与脂肪因子研究。

R587.1

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1671-8348(2017)13-1855-03

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