三阴乳腺癌临床靶向治疗进展*

刘楚羽 综述，谢明均 审校

(西南医科大学临床医学院，四川泸州 646000)

三阴乳腺癌临床靶向治疗进展*

刘楚羽 综述，谢明均△审校

(西南医科大学临床医学院，四川泸州 646000)

乳腺肿瘤；化学疗法，辅助；受体，雌激素；受体，孕酮；三阴乳腺癌；临床靶向治疗；综述

三阴性乳腺癌(triple-negativebreastcancer，TNBC) 是指在乳腺癌中表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER2/neu)、雌激素受体(estrogenreceptor,ER)、孕激素受体(progesteronereceptor,PR)均未在肿瘤中表达的一种肿瘤亚型，但是在临床上这一类型的往往伴有乳腺癌易感基因BRCA、CK5/6、EGFR等基因位点的突变。现在临床上针对TNBC的全身治疗方式仍然主要为化疗，但是其患者结果往往易复发，预后差，生存率低。根据TNBC的特异性可以将其的所具有的靶点分类，并为患者提供特异性的靶点或者多靶点治疗。最新统计数据显示，2015年乳腺癌的新发病率占中国新发肿瘤15%[1]，全年乳腺癌的发病率、病死率在小于45岁女性原发性肿瘤中居第1位[2]。TNBC的发病率约占总体乳腺癌的15.0%～23.8%。新发病患以年轻患者居多,而大多患者往往诊断时肿瘤发展迅速且伴有局部淋巴结侵犯。国内的TNBC患者与非TNBC患者的5年无病生存率分别为73.7%与80.8%，而总生存率分别为88.5%与92.8%(P=0.025,P=0.010)。这些患者部分在诊断时就已发生了肝、肺、淋巴结转移，术后往往不能取得良好的结果。并且预后普遍较差，病死率高。因为TNBC在对比于非TNBC的异质性、生长周期不同等因素，一线治疗仍是细胞毒性疗法。目前认为，TNBC对化疗药物敏感性并不低于非TNBC,或者有的更高，其预后差的原因与其生物学特性和缺乏有效的治疗手段有关。现就TNBC临床靶向治疗进展治疗进展综述如下。

1 TNBC的靶向治疗基础

目前，绝大多数学者认为，乳腺癌细胞生长的环境主要由内皮细胞、成纤维细胞、脂肪细胞、免疫细胞和基质细胞，以及细胞外基质等因素共同供给。通过基因标记对乳腺癌进行分型，包括luminal型、HER-2/neu(+)型和basal-like型。在目前的治疗环境下，3种亚型的乳腺癌存在明显的预后差异[3]。TNBC约占basal-like型的78%，TNBC的5年生存率约为77%。现在诊断应用Nielsen等提出的在免疫组织化学中检测出HER2(-)、ER(-)、PR(-)、EGFR(+)和CK5/6(+)，即为basal-like型乳腺癌的“五标志物法”[4]。该方法为TNBC提供了分子水平上的诊断基础，并为分子靶向治疗提供了依据。目前临床上对TNBC与basal-like型并不能良好鉴别。值得提出的是，在微阵列基因谱中分析基因突变位点所得到的是basal-like型，而通过免疫组织化学染色查看组织是否表达该蛋白着色可以区分是否为TNBC，在TNBC的前提下通过免疫组织化学方式表达EGFR与CK5/6的表型分为基底样的TNBC(BL-TNBC)和非基底样的TNBC(Non-BL-TNBC)，而EGFR与CK5/6在BL-TNBC中均呈高表达。与basal-like型相比，TNBC是在生物学行为上直接导致了临床上患者的不良预后。

目前，TNBC治疗选择有限，预后较差。TNBC的基因组分析为靶点的筛选提供了机会，并且TNBC的基因解码为解决生物学靶点的相关亚型方面提供了可靠的保障[5]。而随着研究的深入，这些研究结果可以被转换成有效的靶向治疗选择。

1.1 表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)在TNBC中的靶向治疗EGFR是跨膜酪氨酸激酶生长因子受体，在正常组织中参与细胞的增殖和分化，并且参与了正常组织细胞的黏附与移动，保持细胞的正常生命活动，激活了许多下游细胞信号转导通路。basal-like型乳腺癌是目前在总的乳腺癌中被研究最多的一种分子亚型，往往高表达EGFR，而且TNBC中的绝大部分为EGFR过表达，这也与TNBC的预后不良有明显关系，EGFR在未来有可能成为靶向治疗TNBC的靶点之一[4-8]。针对EGFR的单抗西妥昔(Cetuximab)的一项临床试验对比了患者在单独使用Cetuximab或在此基础上联合卡铂化疗之后的情况[9]。Cetuximab在收集的TNBC患者的细胞毒性疗法的总反应率提升了10%。试验中发现患者的总生存期和无进展生存期并没有得到显著的改善，可能的原因是在治疗前未能确认收集到的患者肿瘤组织中是否存在EGFR的过表达情况。而在最近的一项研究中表明，拉帕替尼(lapatinib)除了是HER2和EGFR双重酪氨酸激酶抑制剂之外，也同时抑制了TNBC细胞中CIP2A/PP2A/Akt[蛋白磷酸酶2A(proteinphosphatase2A,PP2A)]的信号转导[10]。主要呈剂量和时间依赖性方式抑制CIP2A和p-Akt，从而诱导TNBC细胞系显著凋亡。lapatinib在研究中发现对异种移植肿瘤(MDA-MB-468)的小鼠的抗肿瘤活性，主要作用是就像磷酸化Akt那样抑制CIP2A从而抑制肿瘤的生长或迁移。

1.2 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)poly-merase,PARP]在TNBC中的靶向治疗BRCA基因的突变在TNBC患者的组织细胞中大多存在。因为BRCA基因在突变过程中产生了DNA单链，这个DNA单链除了剪切途径外，在同源重组的过程中并不能得到修复。而PARP与BRCA一样在TNBC的发生、转移与免疫逃逸中起到十分重要的作用，因为PARP在体内可以通过识别断裂的单链后进行剪切修复。由于BRCA中的突变产生的单链同源重组修复的方式并没有明显作用，因此其中的单链就可以和PARP的抑制剂产生一种合成致死效应，从而产生抑瘤作用。在一项临床调查中显示，PARP还能加强放疗对肿瘤细胞的效果，并且在DNA甲基化药物拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂与铂化合物的使用情况都得到了明显的改善[11]。维尼帕尼(veliparib)是一种新型的PARP1和PARP2的口服抑制剂，可与替莫唑胺(temozolomide)协同作用于治疗TNBC[12]。PARP的抑制剂奥拉帕尼(Olaparib)已被发现具有用于治疗与受损的DNA修复能力，且在FDA的批准下开始应用于治疗晚期卵巢癌的患者，未来有可能在同源重组修复(HRR)途径缺陷的相关癌症的治疗中产生作用。一项新的研究指出，组蛋白脱乙酰酶HDACs(HDACs)是通过调节HRR相关基因的表达，促进HRR介导的亚核灶的精确装配[13]。HDACs抑制剂是一种可以通过抑制DNA修复从而治疗癌症的治疗剂，并且HDACs的抑制可以通过发挥阻断HRR基因的途径以提高PARP抑制剂的抗肿瘤效能。而且在Olaparib和伏立诺他(SAHA)的共同作用下，协同抑制了TNBC细胞中的表达功能性磷酸酶和张力蛋白同源基因(PTEN)的生长，从而达到治疗效果。

1.3 原癌基因酪氨酸蛋白激酶(Src)的靶向治疗Src作为原癌基因是人类第一个发现的具有内在酪氨酸激酶活性的人类癌基因。Src蛋白作为一种非受体酪氨酸激酶，参与介导了生长、黏附、趋化因子等多条下游信号通路[14]。Src原癌基因参与细胞增殖、分化、迁移等多个细胞过程，表达产物Src蛋白是一种膜相关蛋白激酶，并且无需受体的信号传导，与Src原癌基因一样在肿瘤形成和进展中发挥重要作用[15]。与EGFR和ERK相比，SFK(Src家族激酶)在TNBC中较其他乳腺癌亚型更具活性，也是一个治疗TNBC的潜在性的靶点。而另一种可以口服的SRC激酶的抑制剂达沙替尼(Dasatinib)，在一项研究中已经被证明在选择性地抑制basal-like型TNBC的生长过程中取得明显效果[16]，在单独使用或与Cetuximab及顺铂联用的时候，能够显著减少TNBC细胞的生长及转移[17]。在Kurebayashi等[18]的研究中意外发现，Dasatinib应用于TNBC可以减少具有醛脱氢酶-1的细胞数目，意味着它能够杀死干细胞样细胞。而其他的研究也显示Dasatinib可明显抑制TNBC的生长，所以Src或许会成为未来治疗TNBC的潜在靶点之一。

2 TNBC靶向治疗潜在可能的方向

除上述治疗方法之外，值得提出的是针对PI3K/AKT/mTOR细胞通路的抑制作用。一项研究表明，在30%的TNBC患者的组织中存在PTEN蛋白缺失，从而激活mTOR信号通路及其下游信号转导，而且大多数认为在TNBC中高表达的上皮细胞黏附分子(epithelialcelladhesionmolecule,EpCAM)对激活PI3K/Akt/mTOR信号通路起着关键作用，并且EpCAM高表达降低了肿瘤细胞对放化疗的的敏感性，在一定程度上还促进了TNBC的浸润和转移[19-20]。EpCAM在TNBC转移灶和原发灶中都呈高表达态势，所以PI3K/AKT/mTOR细胞通路在治疗TNBC显得尤为重要。还有针对雄激素受体(AR)与血管内皮生长因子受体(VEGFR)等的TNBC靶向治疗[21]，雄激素(LAR)亚型的细胞系对雄激素受体拮抗剂比卡鲁胺及PI3K抑制剂更为敏感[22]。也有文献指出，随着诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的调节，导致肿瘤侵袭性增加，这可能与患者的TNBC不良预后相关。

需要注意的是，因为TNBC相对于其他乳腺癌亚型来说其异质性尤为突出，所以往往某个单一的靶向治疗方案对TNBC患者的疗效往往不尽人意，在进行个体化靶标治疗的同时，多靶点方向的治疗也具有相当的意义。最近的文献指出，一种新颖的口服SKLB646小分子化合物可以同时抑制SRC/RAF/VEGFR2，这样的一种新颖的多靶点的治疗药物或模式或者在完全缓解率、复发率上可能取得较好的疗效，也是以后TNBC可能的治疗方式之一[23]。有意思的是，一项针对TNBC的光热治疗[24]。在近红外(NIR)之下，顺铂的化疗毒性和叶酸(FA)肿瘤靶向能力的结合，这种纳米粒子能够显著抑制TNBC肿瘤细胞的生长。与此同时，利用单克隆抗体RS7靶向细胞表面抗原Trop-2，同时携带依立替康的活性代谢产物SN-38的Sacituzumabgovitecan(IMMU-132)已经被美国FDA批准用于治疗TNBC。

因为TNBC中Her2、ER、PR都未表达，而实际上其支持TNBC生长关键的因素或信号通路还未能发现，临床上常见的内分泌治疗及其他手段难以有效的节制肿瘤的生长，而且部分如BRCA、EGFR等基因突变过表达，针对部分位点的靶向抑制剂未能取得预期的结果。在临床上TNBC的患者缺乏一个有效的治疗方式，这就导致了内脏转移率高、易复发、生存率低下的特点。目前新的靶标在不断地被发现，最近新的一项研究指出，常规化疗结合索拉非尼(sorafenib)、Cetuximab、lapatinib，以及PARP抑制剂相对来取得了较好的效果[25]；而且单个靶点的抑制也换成了个性化的特异性单个或者多个靶点的抑制，靶向药与细胞毒性药物的偶联。针对TNBC发生迁移的机制也在不断探索中，各个手段目前还存在于基础或动物试验中，也确实存在相当多的问题需要得到解决。但是在未来一段时间内，TNBC的靶向治疗原则、方向、手段都能得到充分的发展，靶向治疗与其他手段结合的多因素综合治疗个性化的新辅助治疗也会让患者在未来受益。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.02.040

四川省卫生和计划生育委员会科研课题(16ZD048)。

刘楚羽(1989-)，住院医师，在读硕士，主要从事三阴性乳腺癌的靶向免疫治疗方面研究。△

E-mail:xiege003@sina.com。

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1671-8348(2017)02-0261-03

2016-07-13

2016-11-08)