氧化亚氮临床应用现状及发展*

潘明园 综述,田泽丹 审校

(重庆医科大学附属第二医院麻醉科 400016)

·综述·

氧化亚氮临床应用现状及发展*

潘明园 综述,田泽丹△审校

(重庆医科大学附属第二医院麻醉科 400016)

氧化亚氮；麻醉,全身；不良反应；程序性镇静镇痛

氧化亚氮(N2O)又称为笑气，常温下是一种无色有甜味气体，是最轻、最简单的无机物麻醉剂。1799年Humphrey Davy发现它具有镇痛作用，并能使人发笑，取名为笑气，1844年，美国牙科医生Horace Wells首先将其用于临床拔牙镇痛。如今，在临床医学中，N2O是一种麻醉气体，它能够使机体迅速进入麻醉期，恢复期也相对较短，可用于各种小手术的镇静镇痛，但在全身麻醉的应用却逐渐减少。综合近年来研究，本文简单地阐述了笑气应用现状及发展。

1 作用机制

自N2O被发现以来，虽然被临床医生应用于麻醉工作中，但是缺乏作用机制方面的知识，仅在过去的20～30年里才有了关于N2O镇痛、抗焦虑和麻醉效果的作用机制的研究。

其主要作用机制是抑制中枢兴奋性NMDA受体、GABA受体、脊柱突触后阿片类受体和一些下行通路的蛋白质呈现出镇静镇痛效果[1]，N2O的部分镇痛效果可能是以伏隔核壳区的类多巴胺D2受体为中介产生的[2]。

N2O能产生镇痛的效果还可能跟一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)有关[3]，NOS能刺激氨能神经元释放一氧化氮(nitric oxide，NO)，NO在阿片肽释放中起着关键作用，有证据表明，NO可以使氨能神经元在大脑释放各种调节分子，如兴奋性或者抑制性氨基酸、儿茶酚胺、乙酰胆碱、5-羟色胺、组织胺和腺苷等[4]，这些调节因子能在中枢起阻断疼痛产生的作用。

2 全身麻醉应用

N2O最小肺泡浓度为105%，血/气体分配系数为0.46，能迅速出入血液，应用于全身麻醉能产生较强的镇痛效应，有效地减轻患者肢体创伤疼痛[5]，减少丙泊酚和维库溴铵的注射痛[6]。ENIGMA(Evaluation of Nitrous Oxide in the Gas Mixture for Anaesthesia)研究通过长期回访资料分析表明，术中使用N2O能够降低半数以上的慢性术后疼痛发生的概率，术后疼痛持续3个月以上被定义为慢性术后疼痛[7]。Bessiere等[8]发现N2O的使用可以缓解大鼠模型中因大剂量阿片类镇痛物造成的延迟性焦虑[8]，其机制跟抑制NMDA受体有关；Echevarria等[9]发现N2O能减少丙泊酚瑞芬太尼静脉麻醉产生的术后痛觉过敏(opioid induced hyperalgesia，OIH)，这些可能是N2O能降低慢性术后疼痛的重要原因。

20世纪90年代的研究认为N2O的使用可以减少术中知晓的发生率[10]。Ghoneim等[11]提出了不同的意见，他认为术中知晓的发生率与N2O的使用没有关系，术中知晓相关性最大的应该是麻醉深度。目前最新资料对N2O是否减少术中知晓也暂无明确结论[12]。

关于复苏，ENIGMA实验随机抽取2 000例手术时间超过2 h的患者，结果表明未使用N2O的组比使用N2O的组复苏的质量高，在复苏室停留的时间短[13]。经分析复苏质量在一定程度上与术中氧气(O2)浓度比例呈正相关，N2O的使用降低了O2浓度，导致使用N2O的组复苏的质量偏低，而非N2O的直接影响。

3 全身麻醉应用的不良反应

3.1消化系统 术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)是麻醉和手术的常见并发症，严重的PONV大多是综合因素造成的，年龄大于55岁、腹部手术和长时间的麻醉都是产生PONV的危险因素。包含N2O的麻醉方案已经被证实对PONV有一定的关系，一方面由于中枢阿片类受体和多巴胺受体的抑制，另一方面，N2O弥散到内耳道，引起耳源性呕吐，弥散到肠腔中，使肠道积气造成呕吐[14-15]。

Peyton等[16]在最近1项超过10 000例患者的回顾性研究中，发现PONV的发生率主要跟N2O使用的时间呈正比，N2O使用时间小于1 h，对PONV发生率几乎没有影响，但是从开始使用的第45分钟开始，每1小时增加20%发生PONV的风险[16]。Mraovic等[17]的研究发现PONV的发生率与N2O存在剂量依赖的关系，大致机制与N2O造成的蛋氨酸、叶酸代谢的紊乱有关。最新数据分析，N2O导致的PONV是可以通过止吐剂进行预防与消除，约10%的PONV与住院时间延长有关[18]。

根据这些结果，对于高危PONV患者，高危PONV手术，都应尽量避免使用N2O麻醉，或者对于N2O的使用制订相应的药物预防和时间限制。

3.2神经系统 近期研究认为N2O与缺血性脑卒中发病率有直接关系，N2O使血液中组织类型纤溶酶原激活物(t-PA)失去活性[19]，加重了缺血性脑卒中后神经的损伤，同时，N2O会增加大脑代谢率，加重脑细胞缺氧[20]。因此对于有脑卒中风险或处于脑卒中的患者，N2O最好禁忌使用。

早期研究表明N2O是一个可以通过减少NMDA受体导致的兴奋性神经毒性的神经保护剂。但是近年来Zhen等[21]的体外研究证明了暴露在N2O或者异氟烷的麻醉气体中会导致神经细胞凋亡，但是该研究的结论并不仅限于N2O，接触异氟烷等挥发性麻醉剂也有明显改变。

Cattano等[22]体外研究初步支持N2O对发展中神经元的有关神经毒性，他的研究结果发现N2O选择性的增加了nNOS和P53的转录而导致发展中神经元凋亡的发生，因此他提出建议对儿童谨慎使用N2O。但是临床研究无N2O相关的神经性毒性的证据[23]。

3.3心脑血管系统 2011年，ENIGMA实验，随机选取2 050例在非心脏手术中使用持续时间超过2 h的N2O麻醉，并对其进行一系列后续心脑血管事件发病率评估，结果显示N2O的使用可能会增加心肌缺血和心肌梗死的风险，但是与病死率及脑卒中关系不明确[24]。

Mcgrego等[25]、Pasternak等[26]通过观察脑动脉瘤手术后的指标与麻醉中N2O使用之间的关系，发现N2O可能会增加延迟缺血性神经损伤，如前所述，N2O会增加脑损伤后的缺血缺氧造成神经损伤，但是结果还显示，术中使用N2O麻醉，并没有增加远期心脏和脑血管事件发生的风险。而Sanders等[27]通过非随机颈动脉手术的全身麻醉与局部麻醉的对比试验，发现N2O麻醉与心肌梗死和脑血管意外没有关系，Sun等[28]发表的Meta分析也表明N2O在围术期的使用与心肌梗死、中风无直接关系。

Turan等[29]通过评估2005-2009年，在美国克利夫兰医院，近50 000例非心脏手术患者(其中45%为术中使用N2O，55%术中未使用N2O)，比较在8 d院内死亡率及30 d院内死亡率，结果表明N2O反而能有益于降低8 d院内病死率及30 d院内病死率，这项数据说明N2O是可以降低围术期病死率。ENIGMA-Ⅱ对非心脏手术病死率分析认为术后病死率、心肌梗死或者中风跟N2O的使用无直接关系[30]。

N2O关于围术期的心肌缺血、脑血管意外和病死率的研究较多，且结论不一，总的来说，相关研究不能否定N2O在临床麻醉的应用。

3.4免疫系统 N2O对免疫系统的造成影响的机制是N2O抑制甲硫氨酸合酶，N2O氧化消耗维生素B12，减弱脱氧核糖核酸合成和叶酸的代谢，抑制DNA的合成，抑制甲硫氨酸合成酶的活性，导致DNA合成和血细胞的发育障碍，造成骨髓抑制，影响免疫应答效应[31-32]。Lehmberg等[31]用蒙古沙鼠的大脑微循环模型，研究N2O对大脑炎症的影响，结果显示使用N2O后，脑血管中白细胞的黏附力增加，可能加重脑部炎性反应。但是最新的临床实验ENIGMA-Ⅱ[33]，表明在手术过程中使用N2O麻醉不会增加切口的感染，说明N2O对通过骨髓抑制造成的免疫应答下降影响较小，与术后感染无明显关系。

Fleischmann等[34]在随访观察N2O与4～8年癌症复发患者的关系实验中，发现N2O与癌症的抑制和复发没有关系。综合目前的研究，N2O的使用与机体远期的免疫功能无特别的关系。

4 N2O在程序性镇静镇痛的应用

程序性镇静镇痛(procedural sedation and analgesia，PSA)，指在治疗或者诊断过程中，为了避免或缓解患者产生疼痛和焦虑情绪，同时保持自发性心血管功能和呼吸功能采用的医疗方法。由于N2O与O2混合能在短时间内产生镇静镇痛的效果，血液溶解度较小停药后恢复快，不用通过静脉通道管理，对呼吸和血流动力学影响小，且能产生遗忘效应[35]，使N2O成为PSA使用最理想的药物[36]。例如N2O用于缓解牙科手术中的焦虑和痛苦[37]，用于门诊检查时的镇静镇痛[38]，降低高医疗操作带来的疼痛和焦虑等不适。

Furuya等[39]在N2O用于儿童静脉穿刺镇痛的随机试验中发现合适的N2O与O2混合比例能产生迅速有效地镇静镇痛[39]，在静脉穿刺过程中减少患儿焦虑和疼痛，方便有效。1项对6 000例儿童使用N2O辅助医疗过程的安全研究，未发现短时间使用N2O的不良反应，尤其是使用时间小于15 min[40]。对于急诊时婴儿的镇静镇痛，N2O与O2合适的比例混合也是一个相对优先的选择[41]。

在欧洲，N2O已经广泛地应用于分娩镇痛中，它能在镇痛同时抗焦虑，并减轻因为焦虑和疼痛产生的其他负面影响[42]，还能有效缓解产妇在常规无痛分娩过程中硬膜外麻醉不能缓解的分娩痛[43]。在人流手术中，N2O的应用也有较高满意度[44]。

随着人们对医疗舒适程度要求增加，PSA的应用也日益增加，N2O作为PSA最理想的药物，在临床上的应用也将越来越多，N2O未来潜在的应用，仍在进一步研究中。

5 展 望

N2O作为麻醉剂使用已经有160多年，虽然镇静镇痛效果显著，在全身麻醉中能补充其他镇痛药物的镇痛效果，还能减少慢性术后疼痛，但是其加重PONV，影响维生素B12和叶酸代谢，以及对其他系统不可确定的不良反应使其在全身麻醉中的应用逐渐减少。N2O拥有产生镇静镇痛效果的时间短，血液溶解度小，停药后恢复快，不用通过静脉通道管理，对呼吸和血流动力学影响小，能产生遗忘效应等优点，使其可以作为一种理想的PSA镇静镇痛药物，从而广泛地应用于缓解有创医疗检查和小手术等引起的焦虑和疼痛。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.35.042

国家自然科学基金资助项目(81172122)。

潘明园(1990-)，住院医师，硕士，主要从事临床麻醉研究。△

，E-mail:tianzedan@163.com。

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1671-8348(2017)35-5025-04

2017-05-11

2017-07-26)