第68届美国肝病研究学会年会会议报道

胡瑾华，徐东平，赵景民，陈国凤，孟繁平

·会议报道·

第68届美国肝病研究学会年会会议报道

胡瑾华，徐东平，赵景民，陈国凤，孟繁平

美国肝病年会；肝炎；非酒精性肝病；肝衰竭；肝硬化

2017年10月20日—24日，第68届美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD）年会在美国华盛顿特区Walter E会议中心召开。11 000余名来自全球各主要国家肝病、感染性疾病、肝移植、消化内科、病理、免疫、病毒学、流行病学、营养学等领域的临床专家、基础研究及相关人员参加了会议，中国参会人数超过800人。大会选录了包括口头发言、壁报交流共2268篇论文。对肝病临床治疗进展，基础研究发现，转化医学等多方面的研究进行了报告和充分讨论。下面就目前肝病的临床诊治研究热点问题进行总结和报道。

1 病毒性肝炎

1.1 丙型肝炎（丙肝）的治疗进展 已被世界各大指南推荐的丙肝直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents,DAAs）仍是本届大会关注的热点之一，关于DAAs临床方案优化的重点是疗程更短、持续病毒应答（sustained virological response,SVR）率更高、适用人群更广泛。2017年美国FDA新批准的泛基因型DAAs抗病毒治疗方案有两个：sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprevir（SOF/VEL/VOX）和 glecaprevir/pibrentasvir（G/P）。Bourliere等报道了SOF/VEL/VOX治疗NS5A经治失败患者的临床研究（覆盖全基因型，疗程12周），全部基因1型、基因6型SVR在96%以上。G/P方案的Ⅱ/Ⅲ期临床试验结果报告在本次大会上受到了广泛关注，该方案覆盖全部基因型及多种特殊人群，Gene报告了308例患者（包括基因1～6型，慢性丙肝和代偿性肝硬化）接受G/P治疗，疗效显著，全部基因型都获得了96%以上的SVR。Flamm等报告G/P方案用于难治性基因3型HCV慢性感染非肝硬化患者，8周、12周疗程获得了几乎同等的SVR（＞94%）。

参会者高度关注DAAs方案在特殊人群中的应用，包括HCV感染肝移植患者，慢性丙肝合并肾损伤人群及HCV/HIV共感染人群的治疗。Agarwal等报道SOF/VEL方案治疗HCV基因1～4型感染的肝移植患者，疗程12周，全部SVR超过96%；应用上述相同方案，Lawitz等治疗HCV合并严重肾损伤患者，疗程12周，SVR达到100%，肾小球滤过率在治疗结束时无显著下降；Kramer等对超过5000例HCV感染合并不同程度慢性肾损伤患者的大型回顾性队列分析显示，DAAs治疗安全，疗效显著，SVR＞90%。Naggie等报道SOF/VEL治疗HIV合并急性HCV感染者，疗程8周，疗效显著，SVR达到100%。

对于DAAs治疗是否导致患者肝癌发生率升高或增加移植患者肝癌的复发率仍存在争议。本次大会Loannou等报告回顾性分析62 345例接受DAAs或干扰素治疗的HCV感染者，结果显示获得SVR的患者肝癌发生率显著下降，与干扰素治疗对比，DAAs治疗并未显著增加肝癌的发生率。

1.2 乙型肝炎（乙肝）诊治进展 本届大会更多的讨论集中在慢性乙肝的功能性治愈。斯坦福大学医学院的Paul指出，未来具有前景的抗HBV或抗HDV治疗新药，可能会从以下几个靶点研究实现突破，包括HBV进入细胞抑制剂，表面抗原释放抑制剂，cccDNA静默，核心蛋白抑制剂以及免疫治疗（TLR激动剂、PD-1/PD-L1阻滞剂、T细胞疫苗）。目前正在进行临床试验的抗HBV新药有ARB-1467、JNJ-56136379，抗HDV新药有Myrcludex B、Peg-IFN-1λ。新西兰 Daniel报道了采用PD-1抗体（Nivolumab）（0.3 mg/kg体质量）治疗慢性乙肝患者的研究，90%（20/22）患者治疗12周后血清HBsAg水平得到不同程度的下降，1例患者HBsAg清除并获得抗-HBs血清学转换，实现治愈。同时中国台湾HUI-HAN HU研究发现患者基线血清sPD-1越低，则治疗后HBsAg定量水平下降幅度越大，患者自发性HBsAg清除率越高。基线血清sPD-1低水平是HBeAg阴性、血清HBV DNA检测不到慢性乙肝患者HBsAg水平下降幅度与HBsAg清除的强预测因素。sPD-1有助于对慢性乙肝患者进行分层，有可能作为慢性乙肝患者实现功能治愈的靶标，同时也可能成为预测慢性乙肝的自发性功能治愈的指标。

传统抗病毒药物的临床研究主要集中在优化组合，扩大适应证，寻找更理想的停药指标以及预测长期疗效等（譬如干扰素）。荷兰学者报告血清HBV RNA水平可以较好预测加用Peg-I治疗的慢性乙肝患者应答，特别是e抗原阴转。如果基线HBV RNA的cutoff取值5.5 Log10copies/ml，对无应答的阴性预测灵敏度可达到94%。宁琴的一项研究显示恩替卡韦、长效干扰素和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子联合或序贯治疗那些接受核苷类药物长期治疗的慢性乙肝患者可以增加HBsAg阴转与抗-HBs阳转率。

2 非酒精性脂肪性肝病

对非酒精性肝病的研究近年来发展迅猛，也是本次大会的主要热点之一。本次大会就非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）临床指南进行了更新，一项包括美国2000万美国人口的流行性病学调查显示，40%～50%非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）患者有肝纤维化进展，20%会快速进展，并在10年内发展为肝硬化，其中每年有2%～3%患者发生肝癌。NAFLD纤维化评分和FIB-4指数是临床有效鉴别重度纤维化（F3）、肝硬化（F4）的工具。MRI质子密度脂肪含量测定（MRI-PDF）和2D、3D磁共振弹性成像是肝内脂肪定量检测的金标准。关于NAFLD的治疗进展，Sayal报道了施贵宝公司正在进行Ⅱ期临床试验的成纤维生长因子21治疗NASH结果，疗程16周，治疗结束时行MRIPDF检查，患者肝脏脂肪含量大幅下降，从基线平均18.8%降至8.3%，肝功能显著改善，无严重不良反应。Loomba R报道吉利得公司生产的乙酰辅酶A羧化酶抑制剂在美国41个中心完成的治疗观察也显示了较好的疗效及安全性。会议上最引人注目的是AE CHEN报道的3D肝组织打印技术，他为未来NAFLD/NASH研究创建了良好的模型，有助于疾病进程、新治疗方法、诊断标志物发现以及药物安全性评估等。

3 肝衰竭、失代偿肝硬化、肝癌及其并发症的治疗和管理

重症肝病的患者管理及治疗一向是医学难题，本次大会特别组织了一场肝病内科、外科及重症监护医师之间的讨论和对话，旨在发展和提高多学科管理水平，避免常见错误的发生。慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure,ACLF）概念的东西方差异仍在延续，来自梅奥诊所的Patrick S.Kamath指出，一个好ACLF定义应该能较好诠释疾病的病理生理过程，并留有治疗逆转的空间，他认为将多脏器功能衰竭作为诊断标准意味着影响疾病管理为时已晚。Radha K.Dhiman报道了ACLF患者中性粒细胞吞噬能力受损，该指标能用于预测患者90 d预后。肝衰竭治疗方面：James W.Dear报道Calmangafodipir[Ca4Mn（DPDP）5]治疗对乙酰氨基酚导致肝衰竭动物实验效果理想，已开始Ⅰ期临床试验。Sumeet Kainth报告了一项随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）研究显示第三代β受体阻滞剂carvedilol常用剂量可以减少ACLF患者脓毒症和急性肾损伤的发病率，有效提高28 d生存率。解放军第三〇二医院万志红等报道，粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor,G-CSF）治疗HBV-ACLF注册临床RCT试验，有效提高患者6个月的生存率，相关治疗机制研究发现G-CSF可能通过抑制肝细胞坏死凋亡减轻肝损伤。严重肝病合并凝血障碍，合并急性肾损伤治疗，合并心肺功能损伤等诸多临床问题在本次大会上也得到高度关注和讨论，建议根据相关最新指南更新，加强临床诊治的管理，提高晚期重症肝病患者的生存率及存活质量。

参会专家呼吁临床上应停止使用组织活检技术诊断肝癌，因为目前动态增强三维MRI或CT成像能确诊绝大多数肝癌。同时建议停止肝癌的化疗。肝癌的免疫治疗代表着近期的发展方向，来自西班牙的Brono Sangro团队报道了PD-1抗体（Nivolumab）治疗索拉非尼经治或未治进展期肝癌患者的临床试验，疗效显著：未接受索拉非尼组，18个月的总体生存率为57%；接受过索拉非尼组，18个月总体生存率，剂量爬坡组和扩展组分别为46%和44%。总体客观有效率为14%～20%，中位有效缓解时间为16.59～19.35个月，治疗期间无严重不良反应，3～4级不良反应占3%～9%。

4 其他肝病

4.1 药物性肝损伤 本次大会报告美国儿童肝衰竭主要为米诺环素、抗癫痫治疗导致的药物性肝衰竭。Harshad Devarbhavi报道抗结核治疗更易导致女性发生肝损伤、肝衰竭。Lovkesh Anand等通过对超过2000例大样本研究报道低蛋白血症、高MELD评分是酒精性或药物性ACLF感染的易发因素。经验抗生素应用的同时维持正常白蛋白水平，积极抗真菌治疗能有效改善临床预后。

4.2 自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis,AIH）AIH标准治疗以糖皮质激素和硫唑嘌呤联合为主，但更强调个体化治疗，二线治疗的选择是研究的热点。目前生物制剂治疗AIH获得了广泛关注：除抗TNF以外，抗CD20单抗利妥昔的安全性和有效性得到小样本探索性研究的证实，有待进一步开展大样本临床研究；剔除B细胞的生物制剂抗BAFF受体抗体VAY736的临床研究结果也令人期待；小剂量IL-2和调节性T细胞可通过调控肝内免疫微环境而发挥治疗作用。

4.3 胆汁酸代谢和药理作用是本次年会的热点内容之一，奥贝胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis,PBC）的疗效已得到RCT研究的证实。奥贝胆酸可降低22%患者的ALP和胆红素水平，但其引起的成纤维细胞生长因子19升高是否会增加胆管癌发生的风险，值得关注。24-去甲熊脱氧胆酸治疗原发性硬化性胆管炎患者的II期临床试验得到了令人振奋的结果，该药可显著降低此类患者的血清ALP水平，具体疗效有待进一步扩大样本、延长疗程进行观察。贝特类药物苯扎贝特治疗PBC的RCT研究已揭盲，苯扎贝特（400 mg/d）联合熊脱氧胆酸治疗两年，67%的熊脱氧胆酸部分应答患者血清ALP水平复常，患者瘙痒症状得到明显改善。

4.4 肝移植 美国移植协会报告肝癌移植患者5年生存率达到了90%以上。由于酒精性肝病呈现增多趋势，病情表现重症化，肝移植需求增加。酒精性肝病移植患者1年生存率为94%，3年生存率为84%。移植后再次饮酒严重影响其预后，1年再次饮酒率达25%，3年再次饮酒率为34%，开始饮酒中位时间为160（79～346）d。Jagpreet Chhatwal等报道抗HCV+/HCV RNA供肝造成移植后宿主感染HCV发生率为16%，应用DAAs治疗可以安全有效预防HCV传播，增加供肝的选择。Josh Levitsky等报道肝移植受者接受西罗莫司（mTOR抑制剂）治疗可以提高血中调节性B细胞、树突状细胞百分比，并能改变基因调节特性，这些特性可成为宿主成功停用mTOR抑制剂的预测因素。

Report of the 68thannual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases

HU Jin-hua*,XU Dong-ping,ZHAO Jing-min,CHEN Guo-feng,MENG Fan-ping
Liver Failure Treatment and Reaserch Center,302 Military Hospital of China,Beijing 100039,China

*Corresponding author,E-mail:hjh@medmail.com.cn

AASLD; hepatitis; non-alcoholic liver disease; hepatic failure; liver cirrhosis

R575；R-058

A

1007-8134(2017)06-0376-03

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.06.016

北京市科委2017年度科技计划重大项目（D171100003117005）

100039 北京，解放军第三〇二医院肝衰竭诊疗与研究中心（胡瑾华），临床研究管理中心（徐东平），病理诊断与研究中心（赵景民），肝硬化诊疗二中心（陈国凤），感染性疾病诊疗与研究中心（孟繁平）

胡瑾华，E-mail:hjh@medmail.com.cn

（2017-12-09收稿 2017-12-19修回）

（本文编辑 赵雅琳）