药物及其活性成分对环境内分泌干扰物的干预作用研究*

李密转 综述，俞 捷，许 洁 审校

(遵义医学院食品基础教研室，贵州遵义 563000)

·综 述·

药物及其活性成分对环境内分泌干扰物的干预作用研究*

李密转 综述，俞 捷，许 洁△审校

(遵义医学院食品基础教研室，贵州遵义 563000)

配方中药；槲皮素；姜黄素；环境内分泌干扰物；干预

环境内分泌干扰物(environmental endocrine disruptors,EEDs)是环境中存在的可干扰生物体内内分泌激素合成、转运、代谢等，影响内分泌系统，对生物体生殖、神经和免疫系统等产生一定影响的一类外源性物质[1]。常见的有：双酚A、氰化菊酯、多氯联苯、邻苯二甲酸盐、铅、镉等。这些物质以洗涤剂、化妆品、除草剂等形式，通过水源、食物或经皮肤接触吸收等途径进入机体，干扰内分泌系统，造成生物体生殖障碍、代谢紊乱、行为异常、性早熟及恶性肿瘤等病变。越来越多的研究不断证实，EEDs对人体的危害严重，研究的重点也由EEDs的危害逐渐转变为药物或药物活性成分对EEDs的干预和预防。在前期的研究中已经证实，EEDs可通过受体-介导途径和受体-非介导途径，激活雌激素受体(ER)，促进其基因的转录和蛋白的合成而发挥作用[2]。一方面，药物及其活性成分可下调ER α和ER β的表达，通过受体-介导途径，降低靶器官对EEDs的敏感性，另一方面，药物及其活性成分可下调表皮因子受体(EGFR)和IGF-1R在靶器官的基因表达，减轻二者对ER的受体-非介导途径激活作用，从而干预EEDs的雌激素样作用。本文在查阅了大量文献的基础上，重点综述配方中药、多糖、槲皮素、姜黄素、白藜芦醇等药物及其活性成分对EEDs的干预作用研究，为进一步实施EEDs诱发的疾病科学诊断及靶标药物防治策略提供依据，为EEDs的防治提供一定的参考。

1 配方中药

配方中药是中华民族的瑰宝，在EEDs的干预和拮抗方面已有不少研究。益肾填精配方中药从肾精不足、肾气虚亏这一中医理论出发，针对EEDs暴露人群，选用熟地黄、龟板胶、仙灵脾、鹿角胶、淫羊藿等中草药，壮肾阳、补精血，干预EEDs。高连连等[3]通过研究益肾填精配方中药(熟地黄、龟板胶、鹿角胶、菟丝子等组分)对邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯及氯氰菊酯的抗雄激素活性及生殖毒性，证实益肾填精中药可下调由EEDs诱导的睾酮合成关键酶CYP11A1、CYP17A1、3p-HSD及17p-HSD的表达，改善睾丸发育及睾酮的分泌功能，促进自身雄激素的生物合成。在EEDs诱发的性早熟方面，中医认为阳常有余，阴常不足，常采用滋阴泻火中药对EEDs诱发的性早熟进行调理。朱琳[4]研究了滋阴泻火中药(由生地、炙龟板、黄柏、知母等组成)对壬基酚及双酚A的抗雌激素活性及生殖毒性的干预作用。滋阴泻火中药可通过使生殖器官ER、EGFR、胰岛素样生长因子受体(IGFR)表达和雌激素合成关键酶表达的下调，多水平、多靶点地发挥对EEDs拟雌激素活性及生殖毒性的干预作用。除前两者之外，陈强等[5]研究了脾胃调理方-四君子汤(党参、白术、茯苓、炙甘草组成)对镉中毒鸡肝脏GSH-Px、SOD活性抑制的拮抗效应。由黄芪、白术和防风组成的中药玉屏风散能有效拮抗镉对鸡肝三磷腺苷酶(ATPase)活性的抑制作用[6]。研究表明：四君子汤可使镉中毒鸡的超氧化物歧化酶活性增强，中药玉屏风散可使镉中毒鸡的肝组织Na+-K+-ATPase、Mg2+-ATPaCa2+-ATPase的活性均明显升高，差异显著，拮抗作用明显。

2 药材活性成分

2.1 多糖类 从枸杞、黄芪、山药等中提取的多糖类，具有抗衰老、降血脂、调节免疫等多种保健功能。Zhang等[7]研究了枸杞多糖对双酚A所致小鼠睾丸生精损伤的干预效果。结果显示：不同剂量(50、100、200 mg/kg)的枸杞多糖对由双酚A(BPA)诱发的小鼠睾丸组织结构损伤有不同程度的改善。枸杞多糖可调控凋亡抑制基因 Bcl-2和凋亡促进基因Bax的表达，最终抑制双酚A所致的生精细胞凋亡，改善睾丸生殖功能。Zhang等[8]研究了山药多糖对镉所致肝损伤小鼠的保护效果。结果显示：山药多糖和维生素C联合对镉所致肝损伤小鼠的肝功具有改善效果，较对照组超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)活性增强，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙二醛(MDA)和一氧化氮(NO)减小。与此同时，其力根[9]发现黄芪多糖对己烯雌酚诱导的小白鼠生殖损伤明显缓解，且效果强于葛根素。梁宏伟等[10]探讨了黄芪多糖和维生素E联合对铅-镉染毒小鼠肾氧化损伤的保护作用。证实黄芪多糖和维生素E联合能够提高铅-镉染毒小鼠肾的GSH-Px、SOD及过氧化物歧化酶(CAT)活性，减少MDA的生成，能减轻铅镉对小鼠肾的氧化损伤。

2.2 槲皮素 槲皮素是一种多羟基黄酮类化合物，车前子、绞股蓝、连翘、银杏叶等100多种中草药中均含槲皮素，具有清除自由基、抗氧化、保护心血管等药理活性[11]。徐丽娜[12]研究了类二噁英多氯联苯在体内体外对大鼠胚胎着床的影响及槲皮素对其的保护作用。证实灌服不同浓度的槲皮素后，怀孕大鼠的胚胎着床率升高，发育延迟胚和退化变性胚比率随浓度升高而下降。槲皮素浓度为每100克体质量15 mg时，肝脏和子宫中CYP1A1、CYP2B1、CYP2E1的表达下降显著。肝脏、子宫及血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ(IFN-γ)、白细胞介素(IL-2)和IL-6的含量下降明显(P<0.05)，IL-4的含量则呈现上升趋势(P<0.05)。肝脏和子宫组织病理学变化明显减轻。有研究探讨了槲皮素对BPA所致小鼠肝肾毒性的缓解作用，证实一定剂量的槲皮素增加了过氧化氢酶、超氧歧化酶、谷胱甘肽过氧化氢酶、谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽硫转移酶的活性，降低了MDA水平，改善了因BPA所致的氧化应激[13-15]。缓解了BPA对小鼠肝脏和肾脏的毒性。Siddiqi等[16]发现槲皮素和氟化镉对小鼠肝脏内羟脯氨酸和胶原蛋白含量有协同作用。Zargar等[17]发现在不同时间间隔槲皮素对氟化镉诱导的小鼠肝脏氧化损伤的保护作用。采用槲皮素预处理2 h的小鼠，由氟化镉所致的肝脏萎缩、明显结节、发炎和坏死现象明显减弱。Wang等[18]研究发现槲皮素对由镉诱发的原代培养大鼠肾近曲小管细胞毒性的拮抗作用。

2.3 姜黄素 姜黄素是早期从药材姜黄中提取的一种低分子多酚化合物，在姜黄、郁金、莪术的干燥根茎中含量较高。具有抗炎、抗氧化、抗肝纤维化等药理活性[19]。Oguzturk等[20]证实姜黄素对雄性小鼠生殖系统氯化镉急性中毒具有拮抗作用。Preeti等[21]发现姜黄素对氯化镉诱导的瑞士白鼠大肠毒性具有拮抗效果。黎珊珊等[22]从 Nrf2 信号通路和姜黄素诱导 Nrf2-ARE信号通路活化角度，综述了姜黄素激活 Nrf2-ARE 通路抑制镉肾毒性的研究进展。近一步总结并表明Nrf2 信号通路在氯化镉致肾脏氧化损伤中具有拮抗作用，而姜黄素作为一种重要的抗氧化物可以通过诱导 Nrf2 活化、调控体内Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶表达来增强机体抗氧化能力。

在二噁英的研究方面，Osman[23]发现二噁英具有抑制大鼠体液免疫系统的作用，姜黄素则减少C3活动，增加大鼠IgG和IgM水平，显著抑制二噁英对大鼠免疫系统的损伤。在邻苯二甲酸酯的拮抗方面，Wang等[24]研究发现，通过ERK和 p38 MAPK内皮细胞信号通路，姜黄素可抑制邻苯二甲酸酯诱导细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和IL-8的表达，有助于减轻与邻苯二甲酸酯相关的过敏性病症。Glombik等[25]研究了姜黄素在体外对邻苯二甲酸二酯(DEPH)诱发的小鼠精子活力和睾丸曲细精管的影响，结果显示：低浓度时对其具有保护作用，高浓度是对雄性生殖细胞具有细胞毒性的影响。Abd El-Fattah等[26]研究发现：姜黄素在拮抗DEPH造成的睾丸功能障碍方面，与姜黄素的抗氧化性密切相关，姜黄素的抗氧化性增强了核因子相关因子2(Nrf2)、热休克蛋白(HSP)60、HSP70和HSP90基因的表达。Tsai等[27]研究发现：姜黄素通过芳基烃受体/ERK/SK1/S1P3信号通路，抑制邻苯二甲酸诱导的迁移、侵袭及癌症干细胞(CSC)维护。在BPA的拮抗方面，Tiwari等[28]研究发现姜黄素通过Wnt/β连环蛋白信号通路，激活对BPA所致的神经受损的神经保护作用。Li 等[29]发现，姜黄素可调节miR-19/PTEN/AKT/p53轴，显示对BPA介导MCF-7细胞增殖引发乳腺癌的保护作用。

3 西药及微量元素

Fouad 等[30]研究了卡托普利(商品名：巯甲丙脯氨酸)和替咪沙坦两种西药对镉致小鼠睾丸毒性的保护作用，结果显示：卡托普利和替咪沙坦能显著降低睾丸组织中一氧化氮酶、核因子-κB、配体、半胱天冬酶-3等蛋白表达。两种药效差异性具有统计学意义，均可拮抗由镉诱发的睾丸损伤。任香梅[31]探讨了硒对镉所致的雄性小鼠生殖毒性的保护作用及其机制。结果表明：不同剂量的硒(0.1、0.2、0.4 mg/kg)预处理后，可降低镉引起的畸形率，提高小鼠精子浓度；不同时间(15、25、35 d)中、高剂量硒(0.2、0.4 mg/kg)可提高小鼠的精子运动百分比；不同时间(15、25、35 d)不同剂量的硒(0.1、0.2、0.4 mg/kg)均可提高小鼠的精子前向性运动百分比和平均路径速度，这些与单独镉组比较，差异具有统计学意义。机制表明：硒可抑制镉引起的氧化应激和睾丸生精细胞凋亡，通过上调睾酮合成相关酶活性拮抗镉的生殖毒性，对因镉诱发的生精功能损伤具有一定的保护作用。Zhao等[32]研究发现内质网是镉中毒的一个靶点，鸡淋巴细胞镉中毒与硒蛋白K、硒蛋白N、硒蛋白S和硒蛋白T蛋白表达的减少有关，硒可通过增加硒蛋白K、硒蛋白N、硒蛋白S和硒蛋白T的表达，保持对镉的拮抗作用。Han等[33]研究了锌对邻苯二甲酸盐鲤鱼生殖毒性的保护作用。一定量的邻苯二甲酸盐对雌雄鲤鱼T、11-KT、E2、P、Chl和AA水平有一定的影响。锌则对邻苯二甲酸盐的生殖毒性具有一定的拮抗作用。

4 小结与展望

本文主要从配方中药、药物活性成分、西药及微量元素等方面综述了药物及其部分活性成分对EEDs的干预作用研究，这些具有特色的配方中药、药物活性成分及西药在镉、铅重金属、双酚A、邻苯二甲酸酯和氯氰菊酯等方面均有不同程度的研究，并且拮抗作用效果明显。随着药物成分研究的加快，干预和拮抗EEDs的特效药也将会随着药物研发力度的加大应运而生。随着现代化工业进程的加速，迫切需要医药和医学工作者积极投入到EEDs的干预研究中，深入研究具有拮抗EEDs污染的特效药物。这将成为21世纪毒理学EEDs研究新的篇章。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.22.039

国家自然科学基金资助项目(81360439)；贵州省科技厅基金(黔科合LH字[2014]7543)；遵义医学院重点学科建设经费(2015)。 作者简介：李密转(1986-)，讲师，硕士，主要从事食品卫生的研究。△

，E-mail:xujie360@sina.com。

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1671-8348(2017)22-3139-03

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2017-04-09)