代谢类药物治疗和预防原发性肝癌的研究进展

2017-03-23颜世超丁隆崔可欣徐桂超

现代养生·下半月 2017年2期

关键词：汀类蛋氨酸类药物

颜世超丁隆崔可欣徐桂超

佳木斯大学附属第一医院黑龙江省佳木斯市 154000

代谢类药物治疗和预防原发性肝癌的研究进展

颜世超丁隆崔可欣徐桂超

佳木斯大学附属第一医院黑龙江省佳木斯市 154000

本文先简要分析了原发性肝癌与代谢障碍的关系，然后介绍了S腺甘蛋氨酸、二甲双弧、他汀类三种可治疗与预防原发性肝癌的代谢药物，对药物的作用机制进行分析。

代谢药物；原发性肝癌；代谢障碍

近几年，有研究发现原发性肝癌与人体代谢有紧密的联系，因此在治疗与预防原发性肝癌上，各种代理些类药物起到非常重要的作用，因此代谢类药物的作用机制成为当前医学界研究热点，通过研究的不断深入，相信未来将发现更多用于预防与治疗原发性肝癌的代谢类药物。

1 原发性肝癌与人体代谢之间的关系

日本学者一项针对肝癌与代谢关系的研究政治了两者存在一定的联系，该研究通过给两组实验鼠的体表涂上能够诱发癌症的低浓度化学物质，然后对其中的一组喂食高脂肪食物，另一组则喂食普通食物，结果显示，喂食高脂肪的一组实验鼠均换上肝癌，而另一组则无一换肝癌[1]。另外，中国台湾某大型研究团体也进行了一项高达11年的研究，研究的对象是985815名对象，结果显示糖尿病患者肝癌发病率要比非糖尿病患者高，研究还发现糖尿病与年龄、性别、高血压等协同作用，提升肝癌的患病风险。

上述两项研究均证实了原发性肝癌与代谢存在一定的联系，代谢紊乱会增加肝癌发生风险，并且与其它危险因素会产生协同作用，使得肝癌的发生率及病死率大大提升。

2 不同代谢类药物治疗及预防原发性肝癌的临床应用

当前，常见的用于治疗及预防原发性肝癌的代谢类药物主要包括S腺甘蛋氨酸、二甲双弧、他汀类三种，其临床应用及作用机制具体如下。

2.1 S腺甘蛋氨酸

原发性肝癌患者体内的蛋氨酸代谢出现异常情况，肝功能损伤影响人体S腺甘蛋氨酸的合成。而使用S腺甘蛋氨酸则能够有效处理肝损伤问题，有效预防脂肪性肝炎以及肝癌的发生率[2]。Olive等的研究中对长期缺乏S腺甘蛋氨酸的小鼠进行观察，发现小鼠的肝损伤严重，而通过S腺甘蛋氨酸外源用药，结果显示小鼠体内肿瘤细胞大量凋亡，这表明S腺甘蛋氨酸能够起到抑制细胞增殖的效果，对降低肝脏损伤以及预防肝癌意义突出。

S腺甘蛋氨酸的作用机制：肝脏中的S腺甘蛋氨酸能够影响蛋氨酸苷转移酶的表达，在肝癌组织中，S腺甘蛋氨酸会因为过度消耗而导致含量大大降低。作为参与生物甲基反应的重要供体，S腺甘蛋氨酸能够抑制细胞内脱甲基酶的活性，而外源供给S腺甘蛋氨酸的目的也是通过提升甲基供体反应，促进血管内皮生长因子甲基化，从而达到抑制肿瘤生长的目的。此外，Wnt/β连环蛋白作为肝癌发生机制的重要通路，蛋白的异常表达会导致肝癌数量的上升，肝癌组织中，Wnt通路中的抗原递呈细胞、轴蛋白以及β连环蛋白会导致通路出现异常表达的情况，而在给予S腺甘蛋氨酸供给后，则能够有效抑制β连环蛋白的活性，使肝癌信号的合成受阻。

2.2 二甲双弧

Zhang等研究对2型糖尿病患者使用了二甲双弧进行治疗，治疗结果显示患者用药后原发性肝癌的发病几率大大降低，同时合并患有糖尿病与肝癌患者的临床症状也得到有效改善，死亡率大大降低[3]。Bosetti等的研究调查中，也对糖尿病患者使用二甲双弧治疗的情况进行了分析，结果显示用药后，患者患肝癌的风险大大降低，试验中的对照组使用了常规胰岛素、磺脲类药物，对照组结果显示使用传统药物后，糖尿病患者患肝癌的风险却明显提升。

二甲双弧作用机制：二甲双弧通常包括两种作用机制，第一种是通过抑制线粒体氧化磷酸化，激活AMPK，进入达到抑制mTOR信号通路的目的。在该作用机制中，AMPK通路主要是发挥调节糖、脂类以及胆固醇代谢的作用，通过二甲双弧激发AMPK活性，降低肿瘤产生风险。第二种是降血糖后抑制胰岛素生长因子受体的正常表达，2型糖尿病多半伴有高胰岛素血症，该症状会调节生物体内某些生长因子的活性，从而使肝癌发生并延展，而二甲双弧则主要在于抑制肝脏中的关键糖代谢基因转录，从而使胰岛素的敏感性上升，达到降低血糖以及胰岛素水平的目的，抑制癌细胞的生长。此外，高血糖患者受自身胰岛素抵抗力较差以及脂类代谢障碍的影响，使得摄入体内的葡萄糖以及脂肪酸未能得到有效利用，最终导致大量的甘油三酯与脂肪酸堆积与肝细胞，使肝细胞代谢产生影响，而二甲双弧主要是降低脂肪生成酶的表达以及脂肪生成，降低肝病的发生几率。

2.3 他汀类

McGlynn等研究统计了英国1988年至2011年巢式病例的治疗，结果显示，使用他汀类药物的人群患肝癌的风险大大降低，并且对于本身患有糖尿病以及慢性肝病的患者，使用他汀类药物对缓解患者的症状有重要意义[4]。Butt等对患有丙型肝炎病毒的调查结果显示，对患者使用他汀类药物后，患者对病毒的持续应答增加，肝硬化及肝癌发生率明显下降。由此可见，他汀类药物对肝癌的预防与早期治疗效果显著，这位他汀类作为肝癌的新辅助疗法提供询证。

他汀类作用机制：他汀类属于羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过竞争性抑制内源性胆固醇，阻断细胞内羟基戊酸的代谢途径，使得细胞内的胆固醇合成量下降，促使血清胆固醇清除并使水平下降，减少脂质的合成及分泌。此外，他汀类药物还能阻滞细胞的周期，加快肿瘤细胞的凋亡，通过分子通路影响发挥抗肿瘤效应，从而抑制肝癌细胞的增值，他汀类药物还能够有效抑制肝癌转移与扩散，这可能与他汀类降低基质金属蛋白酶活性相关。