氯吡格雷动物试验药效学研究进展

李颖萌 刘文君 张敏 卢建中

江中药业股份有限公司 江西省南昌市 330006

氯吡格雷动物试验药效学研究进展

李颖萌 刘文君 张敏 卢建中

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氯吡格雷是心血管系统基础用药之一，可用于心肌梗死、缺血性卒中、外周动脉性疾病、急性冠脉综合征的二级预防。由于氯吡格雷研发年份较早，目前研究报道主要集中在临床应用，动物试验药效学较少。但氯吡格雷应用的基础性和广泛性，使其研究方法对其他心血管药物的开发具有极大借鉴意义，所以本文对氯吡格雷动物试验药效学研究进展进行了综述。

氯吡格雷;动物试验;研究进展

1 急性缺血模型

急性缺血模型所采用的试验动物有大鼠、兔、犬等，评价指标有血小板聚集率、炎症因子、内皮功能等。

BJ Wang等[1]采用急性心肌梗死大鼠模型，研究西洋参皂苷（PQS）和双重抗血小板组合（阿司匹林+氯吡格雷）对急性心肌梗死大鼠血小板活性、内皮功能的影响。PQS和双重抗血小板组的心室腔面积与心脏横切面积比值下降。双重抗血小板组、PQS 加双重抗血小板组的血小板聚集率、血栓素B2显著降低。PQS加双重抗血小板组6-keto-PGF1α、NO显著增加，ET-1显著降低。说明PQS和双重血小板联用能改善内皮功能和心室重构。

高脂血症是心血管疾病如急性心肌梗死（AMI）的高风险因素。AR Mohamed等[2]评估了阿司匹林和/或氯吡格雷对高胆固醇AMI大鼠的保护作用。结果显示模型大鼠PTΧ3、TGF-b1、CK、LDH均有升高。阿司匹林和/或氯吡格雷组上述指标比未给药组降低。两者联用组比单用下降更多。说明阿司匹林和氯吡格雷联用，可以减弱高脂血症病人血管炎症进程，直接阻碍AMI形成。

2 动脉粥样硬化模型

动脉粥样硬化模型所采用的试验动物有兔、基因敲除小鼠等，评价指标有斑

块大小及构成、内膜增生等。

A Afek等[3]采用基因敲除小鼠模型研究氯吡格雷对斑块大小及构成的影响。结果表明氯吡格雷显著减小斑块，增加动脉粥样硬化纤维区域，增强斑块稳定性。说明氯吡格雷能显著降低动脉粥样化负担，稳定斑块，与其调节T细胞和脾内皮祖细胞的作用有关。

卫景沛等[4]采用兔动脉粥样硬化模型研究药物抗动脉粥样硬化作用。结果显示氯吡格雷有抑制内膜增生和动脉粥样硬化进程的作用，与阿托伐他汀、普罗布考联用效果更佳。

3 冠状动脉介入治疗的研究

冠状动脉介入治疗模型所采用的试验动物是猪，评价指标有炎症因子、凝血因子等。

高晓等[5]采用冠脉成形术（PCI）和近距离放射疗法猪模型，研究氯吡格雷长期治疗对C反应蛋白（CRP）的影响。结果表明，与PCI 之后氯吡格雷治疗1个月相比，3个月对CRP的降低效果更好。所以PCI之后延长氯吡格雷治疗时间可以更好降低CRP。采用相同模型考察氯吡格雷治疗时间对组织因子（TF）的影响。结果显示，延长氯吡格雷治疗可以降低冠脉和血液中TF表达。

王新刚等[6]采取猪冠状动脉介入术模型研究氯吡格雷对术后再狭窄的治疗作用。结果显示氯吡格雷可以抑制血小板聚集和血栓形成。

4 其他

任更朴等[7]采用冠状动脉微栓塞模型，比较了阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑的治疗效果。结果表明，三者均可抑制血栓形成，三者联用协同增效，主要机制与减少血小板聚集，上调cAMP ，下调TΧA2、PDEⅢ水平有关。聂亚雄等[8]采用尼古丁诱导内皮损伤模型研究氯吡格雷对血管内皮的保护作用。结果显示，氯吡格雷通过上调NO、降低内皮素1，发挥保护血管内皮作用。

5 总结

氯吡格雷动物试验药效学研究主要集中在3方面：

（1）对急性缺血模型的影响；

（2）阻碍动脉粥样硬化的研究；

（3）冠脉介入术后使用氯吡格雷治疗的效果。

研究表明氯吡格雷不仅从抗血小板聚集方面发挥作用，还与其抗炎、保护内皮细胞等作用有关。本综述为抗血小板制剂在心血管疾病方面的动物试验药效研究提供参考。

（通讯作者： 卢建中）

[1]BJ Wang,YLiu,QH Shang et al.Interaction of PanaxquinquefoliusSaponin and Dual Antiplatelets on Vascular Endothelial Function in Rats with Acute Myocardial Infarction[J].Biomed Research International,2015(05):1-7.

[2]AR Mohamed,WF Hadidy.Assessment of the Prophylactic Role of Aspirin and/or Clopidogrel on Experimentally Induced Acute Myocardial Infarction in Hypercholesterolemic Rats[J].Drugs in R&D,2014(14):233-239.

[3]AAfek,E Kogan，S Mayselauslender et al.Clopidogrel attenuates atheroma formation and induces a stable plaque phenotype in apolipoprotein E knockout mice[J].Microvascular Research,2009,77(03):364-369.

[4]卫景沛,王素香,王拥军.阿托伐他汀、氯吡格雷、普罗布考合用对兔动脉粥样硬化病变进展的抑制作用[J].中国医药导报,2009(26):15-17.

[5]高晓，赵云梅，李永胜等.延长氯吡格雷疗程对经皮冠脉介入治疗猪模型机体炎性反应的影响[J].实用心脑肺血管病,2008,16(09):4-5.

[6]王新刚,陈明,郑博等.低剂量氯吡格雷在冠状动脉再狭窄家猪模型中应用的初步探讨[J].中国医学前沿杂志,2011(06):45-48.

[7]任更朴，刘义庆，张炳昌.阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑抗血栓形成作用及其机制的研究[J].山东医药,2014,54(42):14-16.

[8]聂亚雄,尹剑,黄如训等.氯吡格雷对尼古丁诱导的血管内皮损伤的保护作用[J].中华老年心脑血管病杂志,2010(07):637-640.