磁共振成像在肝内胆管细胞癌的诊断及疗效评估中的研究进展

赵丽，赵心明

肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是肝脏仅次于肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的第2位常见的原发性恶性肿瘤，近年来其发病率呈上升趋势，约占肝脏原发性恶性肿瘤的5%～30%[1-2]。ICC的好发年龄为50～70岁，男女比例约为1.4:1[3]。ICC的发病与多种因素有关，如原发性硬化性胆管炎、病毒性肝炎、肝内胆管结石、纤维性多囊性肝病、寄生虫感染、肥胖、吸烟、糖尿病等。在西方患者中常与原发性硬化性胆管炎及丙肝病毒感染有关，而我国的ICC患者常与肝内胆管结石及乙肝病毒感染相关。ICC来源于肝内小胆管(包括二级胆管)的上皮细胞，病理类型主要是腺癌。根据大体病理形态和生长方式可将ICC分为4种类型：肝内肿块型(intrahepatic mass-forming cholangiocarcinoma，IMCC)、管壁浸润型、腔内生长型以及相互叠加的混合型[4]，其中以肝内肿块型最多见，约占ICC的86%。ICC的肿瘤分期参照最新美国癌症联合会(American Joint Commission for Cancer，AJCC)的第8版《AJCC肿瘤分期手册》，其中将T3期肿瘤定义为肿瘤穿透脏层腹膜，T4期肿瘤定义为肿瘤直接侵犯周围结构。ICC发病隐匿，临床表现无特异性，主要表现为长期右上腹不适，部分患者有消瘦、黄疸等症状[5]，大部分患者在发现时已是中晚期。实验室检查时血清肿瘤标记物CA199升高具有一定诊断意义，但特异性不高；部分患者可伴有甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)及癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)升高，是临床上误诊的原因之一。手术切除肿瘤是ICC治疗的首选方式，但很多患者在明确诊断时已不具备手术适应症。为了延长生存期、缓解症状通常采用放、化疗等姑息治疗方式[6]。ICC恶性程度高，预后差[7]。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)在ICC的诊断和疗效评估中具有重要作用。

1 MRI在诊断ICC中的价值

MRI具有无创、无辐射、软组织分辨力高、多参数、多方位成像等优点，能较准确地定位肿瘤，观察ICC的大小、形态、血供、胆管受侵以及淋巴结转移等情况，有助于ICC的诊断、鉴别诊断和肿瘤分期。

1.1 MRI平扫

ICC好发于肝左叶，常伴有病灶所在肝叶、肝段的萎缩，可能由于肿块压迫或侵犯胆道导致胆汁淤积，从而使局部肝脏硬化、缩小；肿瘤上游的肝内胆管可扩张；另外，肿瘤邻近的肝被膜常常皱缩，推测由肿瘤中纤维成分牵拉所致，以上征象均有一定的诊断价值。不同类型的ICC在MRI上表现不同：(1) IMCC在MRI上主要表现为分叶状或不规则形肿块，少数呈类圆形，边界多不清，无包膜。T1WI上由于肿瘤内囊变坏死、结石或钙化等改变常呈不均匀低信号，少数可见斑点状、片状高信号，可能与肿瘤内少量出血、胆汁或黏液有关。Min等[8]认为TIWI上肿瘤内局灶高信号在HCC更常见。ICC病灶内脂质成分少见，故在T1WI反相位图像上通常无明显的信号减低。T2WI上常呈不均匀高、稍高信号，部分中心可见条片状低信号。扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)中肿瘤细胞密集处呈高信号，ICC常表现为周围高信号、中心低信号的“靶征”，ADC值降低；(2)管壁浸润型ICC在MRI上表现为胆管壁局部增厚、上游肝内胆管“软藤样”扩张；(3)腔内生长型ICC表现为扩张的管腔内形成软组织肿块影，肿块可呈结节样、乳头状、菜花样等。ICC常不形成门静脉瘤栓，但可包绕、侵犯邻近血管并形成子灶，T2WI及DWI有利于子灶的检出。ICC淋巴结转移较HCC常见，淋巴结转移率高达40%[9]，转移淋巴结在DWI呈高信号，故DWI检查可提高检出转移淋巴结的敏感性。最新第8版《AJCC肿瘤分期手册》将淋巴结转移(N1)期归为Ⅲ B期，并推荐手术至少清扫6枚区域淋巴结进行N分期，故DWI对于ICC的分期和治疗方案选择至关重要。Peporte等[10]认为阳性淋巴结比例可作为预测ICC预后的独立危险因素。磁共振胰胆管成像(MR cholangiopancreatography，MRCP)有助于评价ICC患者的胆管受侵情况。

1.2 MRI增强

ICC的病理组织成分包括肿瘤细胞、纤维组织、黏蛋白等，肿瘤不同部位的组织成分构成比例不同，这导致MRI多期增强扫描图像上肿瘤的强化表现多样，大致可归纳为以下3种类型：(1)“快进慢出”型：是IMCC的典型表现，即动脉期边缘强化，门脉期及延迟期向心性渐进强化或持续性强化[11]，边缘密度逐渐减低可呈星芒状，肿瘤中心渐进性强化与间质纤维化成分较多有关；(2)“快进快出”型，传统的“快进快出”即动脉期明显强化、门脉期或延迟期强化程度减低，Kim等[12]将动脉期明显强化、门脉期强化程度减低视为“快进快出”，而不包括传统的延迟期强化减低，这种“快进快出”模式可能更有利于鉴别ICC和HCC，而包含延迟期的“快进快出”对二者的鉴别作用不大。由于有肝硬化背景的ICC血供相对丰富，故这种强化方式常发生在有慢性肝病或肝硬化背景的患者中[3]。Burra[13]及Cardinale等[14]认为肝硬化是ICC的危险因素，可能与赫氏小管内的肿瘤干细胞有关。ICC病灶较小时，这种强化方式的ICC难以与HCC鉴别；(3)“无强化或轻度强化”型，当肿瘤的血供极少时，可表现为多期均无明显强化或强化程度很低。

肝脏特异性对比剂钆塞酸二钠在肝脏肿瘤诊断和分期中的应用越来越多，IMCC肝胆期可见边缘低信号环，即肿瘤边缘的1/2以上是低信号，多数表现为多层或靶形低信号。应用特异性对比剂可使肝脏背景形成渐进性强化，造成IMCC出现“假流出”现象[15]，进而误诊为HCC，在诊断的过程中需注意这一要点。

1.3 鉴别诊断

ICC的影像表现复杂多样，需与不典型HCC、肝转移瘤、早期肝脓肿、局灶性结节样增生(focal nodular hyperplasia，FNH)、海绵状血管瘤等鉴别。HCC患者常有乙型肝炎病毒感染及肝硬化病史，伴AFP升高，有假包膜、肿瘤较大时多有门静脉脉瘤栓，增强扫描肿瘤呈“快进快出”的强化模式，应用特异性对比剂钆塞酸二钠增强扫描的肝胆期表现为均匀低信号[16]，淋巴结转移少见，常无肝被膜皱缩及肝内胆管扩张，而ICC可伴CA199升高，多见淋巴结转移，门静脉脉瘤栓少见。肝转移瘤常表现为肿瘤边缘强化，与ICC的强化表现相似，特别是结直肠癌来源的肝转移瘤，但是转移瘤有原发肿瘤病史，可以辅助鉴别诊断。此外，ICC与部分肝脓肿的表现类似，肝脓肿常有高热、寒战，反复发作，DWI上ICC见中心低信号、外周高信号的“靶征”，而肝脓肿病灶中心的脓液在DWI上表现为高信号。FNH平扫的MR信号表现更接近肝实质信号，其中心可见星芒状瘢痕，增强扫描见瘢痕延迟强化，应用特异性对比剂钆塞酸二钠增强扫描的肝胆期呈高或等信号[17]，而ICC呈低信号。不典型血管瘤在T2WI常呈明显高信号，增强扫描动脉期见病灶边缘结节状强化，门脉期、延迟期强化向心性填充，而ICC的强化程度低于血管瘤，动脉期呈边缘环形强化。总之，MRI在肝脏局灶性病变的鉴别诊断中具有重要作用，需要更多的研究挖掘其潜在价值。

2 MRI在ICC疗效评估中的作用

ICC患者的生存期较短，5年生存率不足5%，手术是最佳治疗方式，术后复发的概率较高，根治性手术后5年生存率为20%～40%[18]，放、化疗均不敏感。影响ICC预后的因素包括肝内转移、淋巴结转移、肿瘤分期、术前肿瘤标记物水平、血管浸润、手术切缘等。术前评估对手术方式的选择、辅助治疗等有重要作用。近年来越来越多的研究证实CT、MRI可应用于ICC的疗效评估，这对于实现个体化精准治疗十分重要。

2.1 增强MRI对ICC的疗效评估

ICC的MRI强化方式取决于其病理组织成分，Kajiyama等[19]将富含肿瘤纤维基质的ICC称为“硬化型”，在增强图像中表现为典型的延迟强化；将肿瘤纤维基质少、细胞成分多的ICC称为“非硬化型”，增强图像中表现为动脉期强化明显。由于肿瘤纤维基质可以给肿瘤细胞提供持续支持、调节肿瘤进展，Asayama等[20]认为硬化型肿瘤较非硬化型肿瘤发生淋巴浸润及神经浸润更常见，因而与预后差相关。术前难以判定肿瘤的病理组织成分，但可通过上述MRI强化方式与病理组织成分间的关系进行预测，进而发现延迟强化型ICC患者术后无病生存率低[21]，预后差。肿瘤纤维基质成分丰富的ICC在特异性对比剂钆塞酸二钠增强肝胆期呈等、高信号，Koh等[22]将整个肿瘤中50%以上表现为等或高信号的肿瘤作为中等信号组，结果中等信号组比低信号组患者的预后差。而Kang等[23]的研究结果提示肝胆期的等、高信号与肿瘤分化程度高及较少淋巴结转移相关，这与上述研究结果相悖，可能与目前研究样本量较小有关，需更大样本量的研究以证实肝胆期信号改变与预后的关系。综上可见，MRI增强扫描检查有助于评估预后。

2.2 DWI对ICC的疗效评估

近年来DWI技术不断进步，在肝脏磁共振成像中有很大的临床应用价值，对ICC的疗效评估有一定作用。ICC的肿瘤外周部分细胞密集，中央部分细胞稀疏、纤维基质丰富，细胞密度低导致水分子扩散受阻的程度减低，DWI上表现为弥散受限不明显，因而DWI弥散受限不明显预示着肿瘤侵袭性强，预后差；中央纤维基质成分少、肿瘤细胞密集、坏死少的肿瘤弥散受限明显，预后较好。Lee等[24]将弥散受限部分占整个肿瘤的比例以1/3为界分成两组，小于1/3组患者有更高的TNM分期、更多淋巴浸润及淋巴结转移、更丰富的间质纤维组织，3年无病生存率及总生存率分别为16%、26%；而大于1/3组3年无病生存率及总生存率分别为64%、67%。且在术前评估中DWI显示的弥散受限程度是预测ICC总生存期的独立风险因素。

2.3 疗效评估新进展

MRI功能成像可应用于ICC的疗效评估中，静脉注射Gd-DTPA对比剂后，动态增强扫描(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)通过观察组织药代动力学变化反映肿瘤内部血管生成的情况，可以获取多个反映肿瘤血流动力学及细胞代谢障碍的影像参数，例如可从DCE-MRI获得定量参数以评估肿瘤血管渗透性及组织灌注情况，速率常数(Kep)、容量转运常数(Ktrans)、单位容积的组织内血管外细胞外间隙容积(Ve)以及浓度曲线下面积AUC90、AUC180等参数均与ICC的预后相关[25-26]。Konstantinidis等[6]的研究提示AUC90、AUC180在生存期大于3年的患者中明显高于生存期小于3年的患者，且是唯一的预测因素。DCEMRI成像及其参数有望成为预测及评估肝内胆管细胞癌预后的重要指标，但DCE-MRI在测量灌注参数时存在一定人为因素引起的差异，可重复性差，一定程度上限制了其在临床的广泛应用。

随着肿瘤个体化治疗的发展，影像组学应运而生，影像组学对肺癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌等的术前评估及疗效预测均有重要的临床应用价值[27]，Zhou等[28]的研究表明影像组学特征可预测HCC术后早期复发，且与传统的临床预测因素相比，影像组学特征与临床因素结合能更好地评估、预测早期复发。MRI纹理分析特征能反映HCC肿瘤的生物学行为，可用于术前预测组织学分级[29]。尽管目前针对ICC的影像组学及纹理分析的研究较少，通过HCC的研究成果推测这可能也将是ICC未来的研究方向，需要通过大数据进一步研究MRI在ICC疗效评估及预测中的价值。

3 问题及展望

ICC临床症状隐匿，影像学表现复杂，预后差，改善预后的关键在于早诊断、早治疗，MRI的应用有助于ICC的诊断、观察有无局部浸润及淋巴结转移。随着MRI的广泛应用及影像组学的不断发展，大样本量的研究将提高人们对肝内胆管细胞癌MRI表现的认识，从而全面提高ICC的诊断水平，实现个体化精准治疗。

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