磁共振DWI、IVIM与宫颈癌病理学特征的相关性研究

胡莎莎，陈小莉，刘海峰，殷亮，徐凯，雷军强

宫颈癌是全球第三常见的癌症，且在女性癌症死亡率中占第4位[1]，我国近年来宫颈癌发生率约达11.87/10万，死亡率约达3.20/10万，且发病率及死亡率逐年升高[2]，严重影响了女性身体健康。宫颈癌的治疗和治疗后生存率主要取决于宫颈癌病理类型[3]、病理分级及国际妇产科联盟分期(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)，FIGO分期中不超过IIA选择手术切除，IIB或者更高分期的患者，一般采取非手术疗法(化疗或者放化疗)[4]，对于采取非手术疗法的患者，在病理取样时由于选取部位、大小的不同会产生误差，这就需要影像检查加以补充说明。本文主要介绍磁共振弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)及体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion， IVIM)。DWI根据单位体积内细胞数目差别导致水分子运动的差异，而IVIM通过同时反映组织中水分子的扩散与血流灌注效应，从而有效地区分正常宫颈组织与肿瘤病变组织以及不同分化程度的宫颈鳞癌。

DWI是能够反映组织中水分子布朗运动的磁共振技术，可通过水分子的运动将不同的组织区分开，在生物组织中，布朗运动受到细胞膜、微观层面的大分子以及组织细胞形态学变化的限制[5]，可被表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值量化计算。然而组织中不仅有水分子的单纯扩散，还有血液微循环中水分子的运动，这会使ADC定量分析时产生误差，故DWI不能反映组织的全部行为信息。为同时显示组织水分子自由运动和微循环内血流灌注，Le Bihan等[6]于1986年报道出体素不相干运动，又通过树脂球实验详细地阐述了IVIM理论模型及其成像方法[7]。本研究的目的是通过对治疗前宫颈癌的磁共振DWI及IVIM检查，预测宫颈癌的病理分化程度。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集我院2015年11月至2016年11月接收、治疗的宫颈鳞癌患者及正常女性志愿者MRI检查相关信息。共纳入符合纳入、排除标准的9名正常女性志愿者及37例宫颈鳞癌患者，其中宫颈鳞癌高分化9例，中分化20例，低分化8例。本研究方案经兰州大学第一医院伦理审查委员会批准审核，所有接受检查的患者均签署知情同意书。

宫颈癌患者纳入标准：(1)原发性宫颈鳞癌；(2) MRI检查前未接受药物、放射等治疗；(3)年龄在18～80岁。正常女性志愿者纳入标准：(1)经超声或磁共振检查显示宫颈正常；(2) MRI检查前未接受药物、放射等治疗；(3)年龄在18～80岁。宫颈癌患者排除标准：(1)宫颈非鳞癌病变患者；(2)宫颈鳞癌病灶最大横截面积小于100 mm2；(3)磁共振检查禁忌者：如幽闭恐惧症以及体内有金属支架、心脏起搏器、宫内节育器等金属物。

1.2 盆腔MRI扫描设备及检查方法

1.2.1 MRI设备

所有患者均采用西门子Magnetom Skyra 3.0 T磁共振扫描仪，使用盆腔线圈，线圈为标准体部相控阵8通道。

1.2.2 患者检查前及检查中的注意事项

患者磁共振扫描前8 h必须禁食，须保持膀胱适度充盈，进床体位为仰卧位、头先进，呼吸保持自然放松状态，使用腹带减小运动呼吸伪影。

1.2.3 扫描序列与序列参数

常规序列：轴面TSE-T1WI：TR 536 ms，TE 20 ms，FOV 420 mm×420 mm，矩阵384×269，层厚4.5 mm，层数30，NEX为1；轴面FS-TSE-T2WI：TR 6450 ms，TE 66 ms，FOV 420 mm×420 mm，矩阵320×224，层厚4.5 mm，层数30，NEX为2；矢状面TSE-T2WI：TR 6630 ms，TE 77 ms，FOV 350 mm×350 mm，矩阵320×224，层厚4.0 mm，层数30，NEX为2；矢状面FS-TSE-T2WI：TR 5172 ms，TE 106 ms，FOV 350 mm×350 mm，矩阵320×224，层厚4.0 mm，层数25，NEX为2；冠状面TSE-T2WI：TR 4000 ms，TE 50 ms，FOV 340 mm×341 mm，矩阵320×182，层厚4.0 mm，层数30，NEX为1。

DWI序列：选择单次激发平面回波序列轴位成像，确定扫描参数：TR 4600 ms，TE 57 ms，FOV 258 mm×420 mm，矩阵160×95，层厚4.5 mm，层数121，NEX为1、6，扩散敏感梯度b值取0 s/mm2、800 s/mm2。

IVIM序列：选择单次激发平面回波序列轴面成像，确定扫描参数：TR 5600 ms，TE 68 ms，FOV 312 mm×315 mm，矩阵160×95，层厚4.0 mm，层数25，NEX为1，扩散敏感梯度b值取0 s/mm2、50 s/mm2、100 s/mm2、150 s/mm2、200 s/mm2、300 s/mm2、500 s/mm2、1000 s/mm2、1500 s/mm2、2000 s/mm2。

本研究中所用轴位为宫颈轴位，即根据宫颈形态位置(前屈、后屈和直立)，做垂直于宫颈的角度进行扫描，以获取宫颈癌的最大层面。

1.3 IVIM及DWI数据的测量与分析

选取感兴趣区：对比参考常规T1WI、T2WI轴位图像，IVIM、DWI (b值为800 s/mm2)感兴趣区均在显示宫颈癌病灶的最大截面及其上下两个层面沿病灶边缘内侧画出，且避开囊变、液化坏死、软化灶及出血区域，且每个感兴趣层面面积不小于80 mm2。全部层面肿瘤的IVIM、DWI参数均值作为该病灶最终值。正常人宫颈感兴趣区画在宫颈3个不同部位且面积不小于80 mm2。所有被检查者DWI、IVIM序列图像均由2位医生在不清楚患者病情的情况下独立分析。

DWI、IVIM图像处理及数据测量：通过Siemens Workstation后处理DWI原始图像得到ADC图；通过医疗成像工具(medical imaging toolkit，MITK)后处理IVIM原始图像得到D图、D*图、f图，画出感兴趣区测得ADC值、D值、D*值、f值，后处理得出各参数的均值为感兴趣区的确定值。

IVIM是弥散加权成像的延伸，在DWI的基础上，IVIM的各参数符合双指数模型，其公式为：S(b)/S(0)=(1-f)×exp (-b×D)+f×exp [-b (D+D*)]；S(b)是不同b值的信号强度，S(0)是b值等于0 s/mm2时的信号强度，f值为灌注分数，D值为真性扩散系数，反映单纯水分子运动信息，D*值为假性扩散系数，反映血流灌注信息，是扩散加权信号衰减的快速组成部分[7]。

DWI参数模型为单指数模型，其公式为：ln[S(b)]=ln [S(0)]-bADC，S(b)是不同b值的信号强度，S(0)是b=0 s/mm2时的DWI信号强度，b为弥散敏感值。

1.4 数据统计学分析

通过SPSS 21.0软件对所有测量参数值进行统计学分析。各测量参数均采用均数和标准差描述，正常组与宫颈癌组各参数平均水平的比较采用独立样本t检验；在比较各参数鉴别宫颈癌与正常宫颈组织能力时，采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线并得出参数鉴别的最佳阈值及相应的敏感度与特异度。不同分化程度宫颈癌DWI与IVIM参数进行比较采用单因素方差分析(One-Way ANOVA)，两两比较采用LSD-t检验，在比较各参数鉴别宫颈癌分化程度的能力时，采用ROC曲线并得出参数鉴别分化程度的最佳阈值及相应的敏感度与特异度。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 正常宫颈组织与宫颈癌DWI与IVIM各参数对比

宫颈鳞癌的ADC、D值均小于正常组织，D*值、f值大于正常宫颈组织，差异均具有统计学意义(P＜0.01) (表1)，鉴别正常组织与宫颈鳞癌时，ADC值具有最优诊断效能，曲线下面积为0.967(P=0.001) (表2)。将ADC=0.915×10-3mm2/s作为诊断阈值，其约登指数是0.919，敏感度是91.9%，特异度是100%。

2.2 不同分化程度宫颈鳞癌DWI与IVIM各参数对比

宫颈癌分化程度越高，ADC、D值越大，D*、f值越小，LSD-t两两相比，ADC、D值在高、中、低分化宫颈鳞癌两两比较中差异均具有统计学意义(P＜0.05)，f值在高与低分化中差异有统计学意义(P＜0.05)，D*值差异没有统计学意义(P＞0.05) (表3)。鉴别中、高分化宫颈鳞癌时，相较于D值，ADC值具有最优诊断效能，曲线下面积为0.77 (P=0.021) (表4)，鉴别低、中分化时，相较于ADC值，D值均具有最优诊断效能，曲线下面积为0.95 (P＜0.01) (表5)。在鉴别中、高分化宫颈鳞癌时，将D=0.79×10-3mm2/s，ADC=0.89×10-3mm2/s作为诊断阈值，其约登指数分别为0.439、0.506，其敏感度、特异度分别为D值88.9%、55%，ADC值55.6%、99.5%，见表4。在鉴别中分化与低分化宫颈鳞癌时，将D=0.75×10-3mm2/s，ADC=0.81×10-3mm2/s作为诊断阈值，其约登指数分别为0.75、0.725，其敏感度、特异度分别为D值100%、75%，ADC值87.5%、85%，见表5。

表1 正常宫颈与宫颈癌DWI、IVIM各参数对比Tab.1 DWI and IVIM metric of the normal cervical and cervical cancer

表2 DWI、IVIM参数鉴别正常宫颈组织与宫颈癌ROC曲线对比Tab.2 ROC curve of DWI, IVIM metric in normal cervical cancer and cervical cancer

表3 不同分化程度宫颈癌DWI、IVIM各参数对比Tab.3 DWI and IVIM metric of different degrees of differentiation cervical cancer

3 讨论

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)有助于制订相应的诊疗计划，在本研究中笔者演示了单指数模型DWI (ADC值)及双指数模型IVIM (D值、D*值及f值)相关参数作为指标区分正常组织与宫颈鳞癌以及评估不同分化程度宫颈癌，IVIM展示出对宫颈癌水分子扩散与微循环灌注同时定量分析的能力。

表4 DWI、IVIM参数鉴别宫颈癌高分化、中分化ROC曲线对比Tab.4 ROC curve of DWI, IVIM metric in differentiating high, medium differentiation cervical cancer

表5 ADC、D值鉴别宫颈癌低分化、中分化ROC曲线对比Tab.5 ROC curve of DWI, IVIM metric in differentiating low,medium differentiation cervical cancer

本研究发现DWI相关参数ADC以及IVIM相关参数D、D*、f值在鉴别宫颈鳞癌与正常组织中均有意义。这是由于DWI反映的是组织中微观水分子的运动情况，当组织中单位体积细胞增多时，水分子的运动受到限制，ADC值是明显减小的，这样就可以将正常宫颈组织与组织内细胞数目明显增多的宫颈癌组织区分开，IVIM参数D值也是同理，IVIM参数D*值及f值反映了组织微循环灌注信息，由于肿瘤组织细胞迅速增生，所需营养血管也迅速增多，使得肿瘤组织血流灌注增加，故测得D*值及f值较正常宫颈组织增大。

不论正常宫颈还是肿瘤组织，其内扩散运动都以水分子的自由扩散为主，微循环灌注次之，因此反映组织中水分子运动的IVIM参数D值最为敏感，故在鉴别正常宫颈与宫颈鳞癌时优于f值及D*值。D*及f值都反映了组织微循环灌注信息，f值反映的是血液微循环占组织总体扩散的容积百分数，是血液灌注及总体扩散信息的融合，较单一反映血流灌注的D*值更精确。ADC值由单指数模型得出，反映了组织水分子扩散信息；D值由双指数模型得出，同样反映组织水分子的扩散信息，但去除了微循环灌注对水自由运动的影响，理论上，在鉴别正常宫颈组织与宫颈癌时应优于ADC，但本研究结果显示ADC值略优于D值，笔者认为可能与不同组织细胞内外水分子的比例、采集样本量、以及D值对图像信噪比的要求较高，很容易受到伪影及邻近结构的影响等有关。

在高、中、低分化程度的宫颈鳞癌的ADC值、D值两两对比中，参数差异有统计学意义，且宫颈癌鳞癌的分化程度越高，ADC值越大，这同Motoshima等[8]、Kuang等[9]与Liu等[10]的文献报道相符，宫颈鳞癌的分化越高，D值越大，这与Toga等[11]在脑胶质瘤方面的研究相符。这可能与组织内细胞的数目、细胞的形态结构、细胞的增殖活性、细胞间隙、细胞内外水分子的含量以及液体粘滞度等有关[8,12-14]，从分化程度来看，分化程度越低的鳞癌组织内，细胞异型性越大，伴随胞内核浆比变高，细胞器数量增多，造成细胞内水分子扩散受限；另一方面，分化程度越低，癌组织细胞密度越高，细胞外空间越狭窄，细胞外水分子扩散运动受限越明显，故ADC值、D值减小。

在宫颈鳞癌高、中分化的鉴别中，由于高分化肿瘤所需的营养血管较低分化少很多，故由单指数模型所测得的ADC值受微循环血流的影响小，再加上DWI 对图像信噪比的要求较IVIM低，故得出ADC值优于D值的结果；而在宫颈鳞癌低、中分化的鉴别中，肿瘤分化程度越低，肿瘤恶性程度越高，肿瘤细胞生长越快，所需营养血管越多，病灶内微循环灌注在组织分子总运动的比例增高，ADC值仅反映单纯水分子的扩散，受到微循环灌注的干扰增大，使得测量结果误差增大，故其诊断效能低于去除微循环血流灌注影响的D值。

综上所述，IVIM能无创地同时反映病变组织中水分子自由扩散及微循环血流灌注信息，在肿瘤良恶性鉴别、肿瘤放化疗疗效评价预测等方面有着重要意义，但其研究仍在初期阶段，很多其他方面的应用价值需要继续研究探索。在扫描技术方面IVIM多b值数目及大小范围的选择仍没有具体的标准，如何选取合适的b值区间以获得最佳图像仍需摸索。

本研究的局限性：以往文献关于IVIM的报道不多，使得IVIM序列难以确定最佳的b值的数量以及大小，感兴趣区的选择由于病灶的体积、形状等差异存在主观性，研究样本量偏小，所得到的IVIM研究结果可能存在些许偏差，MRI扫描仪型号的差异等都会对研究结果造成影响。

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