口服结肠靶向给药系统专利技术综述

许 慧 刘应梅

对于患者来说，口服给药是最方便的一种给药方式。但是，对于肠道类疾病而言，诸如炎性肠道疾病（IBD）中的结肠炎、溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（Crohn）等，经口服给药后，药物在胃和小肠中即被释放和吸收，难以到达靶部位实现有效治疗局部疾病的目的，同时还会引起较大的副作用［1］。因此，能将药物靶向递送至结肠，使药物不在胃及小肠中释放和吸收的口服结肠靶向给药系统（Oral Colon-specific Drug Delivery System，OCDDS）受到了研究者的极大关注。同时，口服蛋白和多肽类药物易被上消化道中的多种蛋白酶水解从而失去活性，OCDDS可使蛋白多肽类药物在上消化道不释放，到达结肠后释放，能有效促进这类药物的吸收［2］。

结肠始于盲肠，终止于直肠，整体呈方框状，生理结构可分为升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠四部分［3］。目前，OCDDS主要基于以下几个系统：①前体药物型OCDDS［4］，药物与高分子载体之间连接的键主要有偶氮键、糖苷键，其中以偶氮键连接2分子5-氨基水杨酸（5-ASA）的奥沙拉嗪（Olsalazine）及磺胺吡啶与5-ASA相连的柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine）在临床中最为常见；②时滞型OCDDS［5］，上市药品 Pentasa®即属于时滞型，由于物质的转运时间受进食状态、食物种类、饮食习惯、疾病状态等因素的影响，因此时滞型OCDDS存在一定的缺陷；③pH依赖型OCDDS，主要是通过包衣材料达到靶向结肠的目的，其是研究最多的一类OCDDS，现常用的pH敏感材料有Eu⁃dragit系列、聚醋酸乙烯酞酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等［6-8］；④细菌敏感型或酶促型OCDDS［9］，此类载体主要有偶氮聚合物和多糖，其中多糖主要有壳聚糖、葡聚糖、果胶、瓜尔胶、直链淀粉和海藻酸等［10］；⑤靶向黏附型OCDDS，其常用的载体有海藻酸盐、纤维素衍生物、卡波姆等［11］。

除了上述常规的OCDDS系统外，还有新型的OCDDS系统如压力控制型、渗透泵控制型［6］。此外，对于不同类型的OCDDS而言，只依赖于一种机理设计给药往往达不到最佳的给药效果。例如，在正常的生理条件下，由于小肠和大肠之间的pH差异不大，pH依赖型结肠靶向给药系统往往不能有效地将药物传递到结肠中，因此设计兼容2种或2种以上的给药机理系统，则能解决以上存在的问题，如pH-时间依赖型OCDDS、pH-细菌敏感型OCDDS等［1］。

为了解掌握OCDDS的发展及产业现状，本文就近年来关于OCDDS的专利申请作技术综述，研究分析OCDDS的专利申请趋势、重要申请人、专利技术发展历程等相关信息，以期为国内相关企业提供参考。

1 全球专利分析

1.1 全球申请量趋势分析

图1 OCDDS全球及国内申请量趋势

通过在CNABS、VEN数据库中检索获得进行统计分析的专利样本，通过分类号和关键词检索。经过数据整理，得到相关专利文献300余篇，其中国内申请约200篇。对检索到的OCDDS专利申请按申请年份分别统计申请量，全球及国内的申请量随时间的分布如图1所示。

从图1可以看出，国内在1993年申请第一件涉及OCDDS的专利后，到2000年才开始有较多的申请提出。同时，全球专利申请量的变化趋势与国内相同，说明近几年国内在OCDDS方面的研究较热。

1.2 全球申请人类型分布

对OCDDS专利申请的全球申请人类型进行分析，并分别对国内外申请人的类型作了进一步统计分析，如图2～4所示。

图2～4数据显示，在全球OCDDS的专利申请中，企业的申请量居多，占总申请量的约61%，高校和科研院所的申请量总额占总申请量的约32%。针对国外申请人，其中企业的申请量占了总量的92%，说明国外的企业注重研发，且注重对产品的保护，OCDDS在靶向治疗结肠炎等肠性炎症上的应用价值巨大，而且已有几个上市的产品如Entocort®和ASACOL®，并有多种肠溶制剂。而对于国内申请人，其中高校和科研院所的申请量占了国内总申请量的49%左右，企业占39%左右，说明国内研究者以高校的基础研究或产业前研究为主，而应用到产业中则需多与企业合作，以创造更大的价值。

1.3 全球重要申请人分析

对各申请人的申请量进行分析，将不同公司名称（中英文）进行人工整合后，以申请量为准对申请人进行排名，国外申请的主要申请人主要是Roehm GmbH、Tillotts Phar⁃ma AG、Danbiosyst UK LTD和Perio products ltd，国内申请的主要申请人主要是天津市润拓生物技术有限公司、华南理工大学、中国人民解放军第四军医大学等。

天津市润拓生物技术有限公司于2005年11月25日就OCDDS提交了8件申请，均涉及兽药领域的OCDDS，技术方案为一种药物活性成分如恩诺沙星、利福平、磺胺间甲氧嘧啶、硫酸多粘菌素等，依次被8%的十六醇作为阻滞层、2%的HPMC的作为时滞层和15%的Eu⁃dragit S100作为pH敏感层进行包衣。该公司于2006年更名为天津瑞普生物技术集团有限公司，更名后仅于2008后提交了1件有关OCDDS的申请，技术方案与前者类似。华南理工大学主要涉及的是对细菌敏感的包衣材料进行改性，如抗消化淀粉、变性淀粉、辛基琥珀酸酯淀粉等。第四军医大学主要涉及的是前药，如将当归多糖等中药多糖作为前药的载体、将5-氟尿嘧啶与多糖、果胶等共价结合。

图2 全球申请人类型

图3 国外申请人类型

图4 国内申请人类型

此外，百时美施贵宝、阿斯利康、雅培、先灵葆雅、罗氏、日本田边制药有限公司和帝国制药株式会社等全球大药企在OCDDS领域均有专利申请，申请量一般为2～4件，主要涉及的是包衣制剂。可见，OCDDS领域的申请较分散，可能与OCDDS发展较早、发展比较成熟，技术领域如前药、pH敏感、时滞、细菌敏感等研究较透，而新型领域如渗透泵、粘膜粘附型且尚不成熟有关。

1.4 专利申请的内容分析

根据技术主题内容，OCDDS的专利申请可分为对治疗结肠炎等肠道病症的药物进行前药修饰、对药物进行包衣以使药物在结肠部位释放、对包衣材料（淀粉基及Eu⁃dragit类）进行改性等。经统计发现，涉及药物的包衣的专利申请量最多，约占80%，包衣材料约占10%。对药物进行包衣的机理主要有pH敏感型、细菌敏感型、时滞型或涉及2种及以上机理的混合包衣，其中以pH敏感的最多，主要是由于Roehm GMBH研发的Eudragit系列，无论是专利申请还是学术论文，对以Eudragit作为结肠靶向药物的包衣的研究均十分广泛，这也与前言部分中基于OCDDS的机理相符。前药主要是涉及将药物如5-ASA或糖皮质类固醇通过偶氮键如GB2021409、US4190716或糖苷键如WO8404041、CN1114654A等；包衣材料主要涉及甲基丙烯酸酯类如US5644011，对淀粉进行改性如CN101366946A、EP2446877A1；其他技术主题还涉及渗透泵型OCDDS如US4627851A、粘膜粘附性OCDDS如WO2005007139A1、微球如CN102266287A等。

2 重点申请人专利发展技术路线分析

Roehm GMBH和TILLOTTSPHARMA AG在OCDDS领域有非常广泛的研究，其申请量分别位居全球第一和第二，其研究技术路线在一定程度上反映了OCDDS的发展方向。以下对这两个公司在OCDDS领域的专利申请进行重点分析。

2.1 Roehm GMBH

Roehm GMBH成立于1909年，总部位于德国，其于20世纪90年代与赢创德固赛合并，是著名药用辅料Eudragit的生产厂商，现Eudragit已被用于肠溶制剂、防护型制剂和缓释制剂，Roehm GMBH在OCDDS中占据重要的地位。

从包衣的机理来看，其1993年提交的申请US5422121A是将药物核芯用内外两层包衣，其中内层为对细菌敏感的聚合物如淀粉、瓜尔胶的包衣层，外层为对pH敏感的聚合物如Eudragit L30D或Eudragit S100的包衣层，即涉及的是细菌敏感型和pH敏感型机理；US6897205B2、WO2006010394A1、WO2009086940A1是将药物核芯用内外两层包衣，其中内层为Eudragit RS30D/RL30D、Eudragit NE或聚乙烯醋酸酯等聚合物，外层为对pH敏感的聚合物如Eudragit FS，即涉及的是时滞型和pH敏感型机理；WO02060415A1涉及的是将药物分为A/B 2种小丸，其中药丸A有内层包衣如Eudragit RL30D和在pH5.5以上溶解的外层包衣如Eudragit L30D-55，含药丸B是用pH6.8和pH7.2以上溶解的包衣材料，如Eudragit FS30D包衣，即由在不同pH下溶解的2种小丸包埋在同一制剂中，以达到快速起效和长期起效的作用；2004年提交的申请WO2005007139A1是用粘膜粘附性材料如羧甲基纤维素钠与肽或蛋白质类药物混合以与肠道粘膜粘附起到靶向运输的作用，即粘膜粘附性机理；2007年提交的申请WO2008135090A1同样是将药物核芯进行内外两层包衣，其中内层为部分中和的阴离子型聚合物如Eudragit L30D-55和具有2-16个碳原子羧酸如柠檬酸、己二酸的混合物，外层相较于内层较少或不被中和，以使药物在肠道中快速释放，其涉及的是pH敏感型机理。

在包衣材料或者对药物核芯的改进方面，其1995年提交的申请US5644011A涉及的技术方案为肠溶的包衣材料包括10-25 wt%的甲基丙烯酸、40-70 wt%的丙烯酸甲酯和20-40 wt%的甲基丙烯酸甲酯，其通过混合不同类型的丙烯酸酯类聚合物以达到更好的靶向作用；2003年申请的WO03080032A1是将布地奈德药物核芯进行两层包衣，其中药物核芯与甲基丙烯酸酯类聚合物混合均匀，以增加布地奈德的溶解度，内层为Eudragit RS30D/RL30D等聚合物，外层为对pH敏感的聚合物如Eudragit FS；同年提交的WO2004039357A1申请是将含布地奈德等活性物质与（甲基）丙烯酸酯类共聚物如Eudragit NE30D用水喷雾法喷于如蔗糖小丸的药芯上，然后分别用Eudragit FS30D和Eu⁃dragit L30D-55进行包衣，其目的也是提高布地奈德的溶解度，以期在释放的时候能快速释放；2006年提交的申请WO2007006353A1是对阴离子聚合物进行部分中和，然后用于包衣以达到更准确地在肠道中释放的作用；其2011年提交的申请WO2012171575A1是将药物核芯与肠溶聚合物如Eudragit L100-55或甲基丙烯酸丁酯等混合均匀，再包一层肠溶聚合物如Eudragit FS衣层，以达到靶向结肠的目的。

可见，从20世纪90年代至今，Roehm GMBH在OCDDS方面每年均有一定的专利申请，且每件申请均进入了多个国家，一般均包括中、美、日、欧和韩局，说明Roehm GMBH很重视这方面的专利申请，且在进行积极布局。

2.2 Tillotts Pharma AG

Tillotts成立于20世纪50年代，总部位于瑞士，主要专注于胃肠学，包括胃肠道药物、医疗器械等，在胃肠道疾病领域同样占据很重要的地位。其在胃肠道疾病的诊断和治疗中有4个产品，包括Asacol（美沙拉嗪）、Colpermin和Vistraprep、Sigtomax，其中Asacol是治疗结肠炎的药物，Colpermin、Vistraprep和Sigtomax分别为在治疗肠道疾病中解痉挛的药、用于结肠镜检查时基于PEG的肠清洁剂和排除结肠疾病的医疗诊断试剂。经过对Tillotts有关OCDDS的 专 利（WO8300435A1、US5541170A、WO9738726A1、WO2013164315A1、WO2015040212A1和WO2015062640A1）分析可知，其主要涉及的是对药物核芯进行包衣。Tillotts在2000-2010年专利申请量较少，尤其是涉及结肠靶向的制剂（在2005年申请了靶向至十二指肠的制剂），这可能是由于公司在这方面的发展遇到了一定的瓶颈。通过查阅公司相关信息可知，其于2009年9月被日本泽利亚Zeira新药工业收购；而Tillotts在2010年以后又开始在结肠靶向制剂方面有几件专利申请，可见Tillotts于2010年后又开始集中精力于胃肠道疾病，其于2015年7月9日宣布获得了阿斯利康（Astra Zeneca）的胃肠道药物Entocort（Budesonide）除美国以外的权利［AZ将Entocort美国市场的权利转让给了美国百利高国际公司（Perrigo Pharma In⁃ternational DAC）］，这也可以佐证其又开始进行胃肠道药物的专利布局。

3 结语

药物在结肠的吸收过程受多种因素影响，因此，口服药物如何准确地靶向递送至结肠，并且在递送至结肠后如何快速起效一直是值得研究的问题。但是，由于OCDDS的机理研究已经比较透彻，因此限制OCDDS发展的瓶颈主要在于辅料及剂型的改进上。经过上述专利分析，各申请人在这方面均进行了一定的研究，但研究内容仍然有限，这也可能是导致OCDDS专利申请量上升比较缓慢的原因。通过技术综述的梳理，便于了解该领域的重点申请人，对国内企业有一定的参考意义。

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