不对称催化脱羧-Mannich反应的研究进展

罗真理

（温州大学 化学与材料工程学院，浙江 温州 325035）

脱羧-Mannich反应的研究对多数含β-氨基取代结构单元的天然产物和药物活性中间体存有潜在的应用价值。因此，基于催化β-羰基羧酸与亚胺类化合物发生脱羧-Mannich反应合成天然产物和药物中间体的研究被大量报道。例如 1917年Robinson课题组选用廉价易得的甲胺、1，4-二丁醛等原料，在水溶液中通过脱羧-Mannich反应合成得到了药物中间体（±）托品酮。这是第一例直接催化脱羧-Mannich反应合成药物分子的研究报道[1]。

Scheme 1

1976年，Herbert小组报道了甲醇溶液中β-羰基羧酸化合物与1-吡咯啉发生脱羧-Mannich反应，反应产物β-氨基取代的酮化合物在苯溶剂室温下与 3，4-二甲氧基苯乙醛发生缩合，反应产物经过后续氢化还原顺利转化得到生物碱 septicine7，而septicine7是抗癌药物的重要中间体[2]。

Scheme 2

1985年，Hootele.C小组选用苯甲酰乙酸对环状亚胺发生脱羧-Mannich反应，得到的反应产物β-氨基取代酮经过硼氢化钠进一步氢化还原可以成功转化为含氮六元环结构的β-氨基醇类生物碱，通过手性拆分可以分离得到非对映异构体[3]。

Scheme 3

1 手性金属试剂催化的不对称脱羧-Mannich反应

脱羧-Mannich反应早有报道，但是不对称催化脱羧-Mannich反应近年来才有研究报道。2009年，由Shibasaki和Kanai两课题组合作报道了氰基乙酸与亚胺类化合物可以良好的收率和中等至优异的对映选择性发生不对称脱羧-Mannich反应，这是第一例利用手性金属试剂催化不对称脱羧-Mannich反应合成β-取代氨基酸衍生物的研究报道。通过对不同类亚胺化合物的探究发现，该反应条件对芳香族亚胺与脂肪族亚胺均适用[4]。

Scheme 4

以上Shibasaki和Kanai研究工作大大激发了有机化学研究工作者对不对称催化脱羧-Mannich反应的探索热情。2012年，Tian小组选用3% mol三氟甲磺酸镧或者5% mol三氟甲磺酸镱催化β-羰基羧酸化合物与手性受体亚磺酰基亚氨基酯的不对称脱羧-Mannich反应，以良好的产率与优异的非对映选择性得到一系列β-氨基取代的酯类化合物。值得注意的是，作者利用高分辨质谱检测到了反应中间体，提出了反应先进行亲核加成后脱羧的机理[5]。

Scheme 5

随后，Nakamura 噁课题组选用溴化钯与手性 唑啉配体络合形成的手性金属试剂作催化剂，用三氟甲磺酸银作脱羧辅助剂，不对称催化氰基乙酸和Ts-亚胺发生脱羧-Mannich反应，通过对受体的研究发现，一系列不同的亚胺在这一反应中都适用。该报道提供了一种简单有效合成β-氨基取代腈类及其衍生物的方法[6]。

Scheme 6

2 手性小分子催化的不对称脱羧-Mannich反应

2007年，Ricci和Pettersen合作报道了有机小分子金鸡纳碱衍生物不对称催化丙二酸半硫酯与亚胺发生脱羧-Mannich反应，以良好的收率和中等的对映选择性得到β-氨基取代硫酯。这是第一例有机小分子催化的不对称脱羧-Mannich反应，而所得产物β-氨基取代硫酯是合成光学活性β-氨基酸的重要前体，体现了该研究在方法学与合成上潜在的应用和研究价值[7]。

Scheme 7

为进一步探究该反应脱羧加成反应的机理，Ricii小组把底物变更为甲基硫酯丙二酸酯时发现，反应进行得非常缓慢。基于这些实验观察，提出了该反应的机制：在丙二酸半硫酯通过催化剂去质子化之后，可发生脱羧反应以形成硫代乙酸烯醇化物，其被催化剂的酸性羟基活化,然后最终产物由该硫代乙酸烯醇化物对亚胺的不对称加成反应形成。

Scheme 8

2011年Tan课题组开发了一种双环胍手性小分子催化剂，可高效催化取代丙二酸单硫酯与 Ts-亚胺的不对称脱羧-Mannich反应，通过使用电喷雾电离（ESI）质谱分析和 DFT计算表明，丙二酸单硫酯经过活化产生中间体烯醇化合物，进而对 Ts-亚胺发生加成反应，之后脱去羧基得到最终反应产物[8]。

Scheme 9

随后2012年，Lu教授课题组研究报道了在双功能小分子催化剂的作用下，β-酮酸和亚胺发生不对称脱羧-Mannich反应并以优异的产率和中等至良好的对映选择性制备了一系列的β-氨基取代酮及其衍生物[9]。

Scheme 10

同年，由Shibata和Nakamura小组共同研究了8-喹啉磺酰化金鸡纳碱催化的丙二酸单硫酯与靛红BOC亚胺之间的高立体选择性脱羧-加成反应。X-射线晶体学分析显示，催化剂中磺酰胺活泼氢和8-喹啉基氮原子之间的氢键在实现该反应的对映体选择性方面起重要作用[10]。

Scheme 11

第一个氢键导向的不对称催化β-酮酸与酮亚胺发生脱羧曼尼希反应的研究由马亚军教授课题组2013年报道。在基于糖基衍生的氨基-硫脲催化剂作用下，反应物以高产率和优异的对映选择性获得产物，可用于合成一系列含季碳手性中心的喹唑啉酮衍生物。研究人员使用该方法成功合成了抗HIV非核糖核苷酸类逆转录酶抑制剂DPC 083[11]。

Scheme 12

3 结 语

脱羧-Mannich反应构建碳杂键的是一类重要反应，本文介绍了最近几年不对称催化脱羧-Mannich反应的研究进展，可以看出不对称脱羧-Mannich反应具有重要的研究意义。

[1]Robinason, R.J. Chem. Soc. 1917, 876-899.

[2]Herbert, R.J.Chem. Soc. Chem. Commun., 1976, 450-451.

[3]Halin, F.Tetrahedron., 1985,41, 2891.

[4]Masakatsu Shibasaki,J. Chem.Soc.2009,131, 9620-9611.

[5]Yang, C. F.Org. Lett., 2012,14(12); 3092-3095.

[6]K. Hyodo,Chem, Eur. J.2013,19, 4128

[7]A. Ricci, D.Adv. Synth. Catal. 2007,349, 1037-1040.

[8]Y. H. Pan,Chem. Eur. 2011,17, 8363-8370.

[9]Jiang, C.J. Org. Chem., 2012,8: 1279-1283

[10]N. Hara, S.Chem. Eur. J. 2012,18, 9276-9280.

[11]Yuan, H.Angew. Chem., Int. Ed., 2013,52, 3869-3873.