强心甾类固醇信号通路及与相关疾病关系的研究进展*

娄美玉综述 丁国华 陈文莉审校

强心甾类固醇信号通路及与相关疾病关系的研究进展*

娄美玉1综述 丁国华1陈文莉2，#审校

强心甾类固醇(CTS)是一类能与钠-钾-ATP酶(Na+-K+-ATPase，NKA)特异性结合的化学物质。CTS可以抑制NKA活性，在泵功能上影响细胞的浓度梯度分布。近年来研究发现，CTS还可以通过与NKA结合，激活信号转导通路，进而调节细胞生长、分化、凋亡和纤维化，对妇女妊娠以及在高血压、肿瘤、心肾等疾病中发挥作用。

强心甾类固醇；钠-钾-ATP酶；细胞生长；信号转导

强心甾类固醇(Cardiotonic Steroids,CTS)是一类能与钠-钾-ATP酶(Na+-K+-ATPase，NKA)特异性结合的类固醇激素，既往认为其包括来源于植物的地高辛、哇巴因等和来源于动物的布发林和海蟾蜍毒素(Marinobufagin，MBG)等两大类，近年来发现人体内亦存在CTS如哇巴因和MBG等。NKA广泛存在于真核细胞膜，除其经典的泵功能，即参与Na+和K+的跨膜转运外，还具有信号转导功能。CTS作为NKA抑制剂，可抑制NKA活性，即在泵功能上影响细胞的浓度梯度分布。起初临床主要应用CTS治疗心力衰竭和心律失常。随着进一步研究，近来发现CTS还能通过与NKA结合，激活信号转导通路，进而调节细胞生长、分化、凋亡和纤维化，对妇女妊娠，以及在肿瘤、心肾疾病、高血压等疾病中发挥作用[1]。本文主要综述CTS相关信号转导和CTS与相关疾病的研究进展。

1 CTS及其受体

人体内CTS为内源性CTS，由肾上腺皮质、胎盘及下丘脑产生和分泌，胆固醇是其产生的主要前体物质。CTS的产生和分泌受多种生理和病理因素

的调节，比如盐摄入增加、妊娠，血管紧张素II、促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激等。CTS存在于脑、心、肝、肾等组织及脑脊液、血浆与尿液中，红细胞内亦存在。血浆中主要以游离形式和与蛋白质结合形式存在，尿液中主要以游离形式和葡萄糖醛酸结合形式存在；游离状态CTS在体内具有生物学活性，主要通过与其受体NKA结合，激活信号转导通路，改变NKA的α亚基的表达量及其活性，进而调节血压、水盐代谢、心肌收缩以及细胞生长。CTS对NKA的敏感性不同，主要与NKA各亚基(4个α亚基和3个β亚基以及γ亚基)功能有关，α亚基可在人体组织中特异表达，其与β亚基的组合可能影响这种敏感性。

2 CTS相关信号通路

2.1 NKA/Src复合体

该复合物中的Src家族是膜相关非受体酪氨酸蛋白激酶。Tian等[2]的体外实验表明NKA的α1亚基和Src之间至少有两个位点，即α1亚基的CD2和CD3分别与Src的SH2和SH3结合。该结合物的NKAα亚基可与CTS结合，释放Src的激酶结构域，使Src得以活化，进而激活下游信号。在此过程中，NKA/Src复合物成为一种"二元"受体，当受到CTS作用后可间接影响下游蛋白的磷酸化过程，从而介导信号转导。

2.2 蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Proteinn Kinase B/Mammalian Target of Rapamycin，PKB/Akt/mTOR)信号通路

研究[3]表明，CTS通过NKA/Src/Akt/mTOR信号通路，可诱导心肌细胞表现不同的功能效应。当NKA表达正常时，mTOR抑制Caspase9磷酸化，抑制凋亡的发生，同时诱导核糖体蛋白S6激酶(Ribosomal Protein S6 Kinase，S6K)、Bcl-2/Bcl-XL相关死亡启动因子(BAD)信号分子磷酸化，维持细胞存活；而当NKA表达下降时，mTOR对Caspase9磷酸化的抑制作用下调，对S6K、BAD信号分子磷酸化作用降低，引起心肌细胞凋亡。诸多研究证实，磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3 Kinase,PI3K/Akt)信号通路参与心肌肥厚，PI3K分为PI3Kα和PI3Kγ，前者一般引起生理性心肌肥厚，并可能预防病理性心肌肥厚，后者引起病理性心肌肥厚。Li等[4]的研究表明，哇巴因可通过PI3Kα/Akt通路引起心肌肥厚。Wu等[5]对缺乏PI3Kα转基因小鼠和对照小鼠各自离体细胞进行实验，观察到仅对照小鼠心肌细胞有PI3Kα/Akt活化，心肌细胞生长，而缺乏PI3Kα转基因小鼠并无该信号通路的活化，亦无心肌细胞生长，证实PI3Kα/Akt信号通路参与了心肌肥厚。该研究还发现不同浓度哇巴因均可激活相同NKAα2亚基(NKAα2)，但结果不一样，低浓度哇巴因活化NKAα2引起生理性肥厚且阻止病理性心肌肥厚发生，高浓度哇巴因活化NKAα2引起病理性心肌肥厚和细胞死亡。

2.3 Src活化EGFR触发的MAPK信号通路

Haas等[6]观察到被哇巴因活化的Src可以磷酸化表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)第1 172位的酪氨酸，并激活丝裂原激活的蛋白激酶(Mitogen Activated Protein Kinases，p42/44MAPK)，募集SH2包含蛋白(Shc)、生长因子受体结合蛋白2(Grb2)以及单体GTP结合蛋白(Ras)等调节蛋白至细胞膜，进而活化Ras/Raf/丝裂原激活蛋白激酶的激酶(Mitogen Activated Protein Kinase，MEK)/细胞外信号调节激酶(Extracellular Signal Regulated Kinase，ERK)级联反应，发挥相关生物学作用。该作者还分别使用非特异性酪氨酸激酶抑制剂HerbinycinA和Src激酶抑制剂PP2处理大鼠血管平滑肌A7r5细胞系和等位缺失Src家族基因的SYF细胞系，发现哇巴因不能诱导上述信号蛋白活化；而在转染c-Src的SYF细胞系，哇巴因可以剂量依赖性地激活EGFR和p42/44MAPK。Tian等[2]使用哇巴因作用于猪肾小管上皮细胞猪肾小管上皮细胞(LLC-PK1)细胞的NKA，激活Src激酶与EGFR耦联，继而引起瞬时和随后持续的ERK1/2激活，最终影响核内基因转录。Nguyen等[7]的研究还显示哇巴因可刺激常染色体显性遗传性多囊肾病(Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease，ADPKD)患者囊壁上皮细胞增殖，促进囊液的分泌，在ADPKD的病程中发挥一定作用；后续的研究[8]表明这一效应是通过哇巴因结合NKA，活化EGFR/Src/MEK/ERK信号通路实现的。因而抑制哇巴因依赖NKA信号通路可延迟ADPKD进展。

2.4 活性氧和细胞内游离Ca2+NKA通过活化EGFR、Ras等， 使线粒体产生活性氧增多， 活性氧可以引起NKAα亚基的结构改变，从而放大NKA信号[9]。细胞内游离Ca2+在NKA信号转导过程中

发挥着重要的作用。NKA介导的MAPK信号途径中可激活L型Ca2+通道蛋白磷酸化，导致Ca2+内流，细胞内游离[Ca2+]升高，又通过Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶作用于MEK，促进MAPK通道的活化，产生信号扩大作用。此外，NKA还可以通过激活磷脂酶C-γ进而激活蛋白激酶C，调节细胞内游离[Ca2+]，激活核因子κB。

3 CTS与相关疾病

3.1 肿瘤

研究[10, 11]显示CTS可选择性抑制肿瘤细胞增殖或促进肿瘤细胞凋亡，而正常细胞不受影响，其作用机理主要是CTS通过与NKA特异性结合后，激活一系列信号通路级联反应，引起细胞周期改变、细胞内外离子重新分布，影响细胞增殖和凋亡相关因子表达，介导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖。较高浓度的CTS可明显抗肿瘤活性,但其对心脏有毒性作用，已成为其投入抗癌临床应用的最大障碍。新近出现的半人工合成CTS类似物UNBS1450,不仅抗肿瘤能力强于天然CTS衍生物如洋地黄毒苷、布发林等,而且心脏毒性更小[12]。进一步研究CTS与细胞增殖和凋亡相关的作用机制,进一步对CTS衍生物进行化学修饰与筛选,对研制出具有特异性，抗肿瘤活性更强，且心脏毒性更低的CTS类抗肿瘤药物大有裨益，也为今后治疗肿瘤提供更多选择。

3.2 心脏疾病

大多数资料显示，充血性心力衰竭(Congestive Heart Failure，CHF)患者血浆CTS浓度均明显升高，但也有CTS呈现下降趋势的报道，出现这种完全相反的结果可能与患者心衰病史长短有关。洋地黄制剂治疗心衰的机制复杂，比较公认的是由于CTS与NKA的α亚基结合后影响了细胞Na+和K+的转运，造成细胞内[Na+]升高，进而促进细胞内的Na+与细胞外的Ca2+交换，使细胞内[Ca2+]升高，肌浆网摄取Ca2+增多，而发挥治疗房颤、心衰等作用。

CTS与心脏重构和血流动力学有关。研究[13]发现，左心功能不全(射血分数<21%)、心脏重塑、实验性尿毒症心肌病患者CTS明显升高，且与左心室质量指数呈正相关。另有研究[14]表明，CTS对实验性肾衰竭和实验性尿毒症心肌病及5/6肾切除大鼠，可促进其心脏纤维化；给予正常肾功能动物注入MBG也可诱导心脏纤维化；当注入抗MBG抗体或行肾上腺切除术大鼠的循环MBG水平降低，或通过增加Fli-1(心、肾等纤维化中胶原合成的负调控因子)表达和减少氧化应激等，可能减少心肌肥厚和纤维化。有研究[3]比较了野生型和NKAα1基因敲除小鼠在注入MBG后的心功能，结果显示，基因敲除小鼠注入MBG后可出现心肌细胞凋亡增加和左心室扩张，而在野生型小鼠中未见到该现象。表明NKA减少可使MBG诱导心肌细胞凋亡和心力衰竭。盐皮质激素受体(MR)拮抗剂螺内酯等能减轻MBG注入诱导的心脏重塑、纤维化和心力衰竭[13]，其效应不仅由于MR拮抗，可能与CTS/NKA的竞争有关。

研究[15]发现心脏手术前内源性哇巴因(Endogenous Ouabain,EO)高水平患者易发生亚临床肾损害，并极有可能因麻醉或手术而加重，增加心脏手术后急性肾损伤(Acute Kidney Injury，AKI)的发生率。因此认为EO是检测心脏手术后AKI的标志物。近年还发现，术前和术后EO可作为心力衰竭的标志物，甚至可预测术后心血管事件风险[16]。提示临床对上述患者需监测血清CTS浓度，尤其对使用洋地黄制剂病人进行血药浓度监测时，应结合血清CTS浓度加以综合判断。

3.3 肾脏疾病

CTS主要由肾脏排泄，肾脏排泄障碍可致血清CTS浓度明显增高，原发性肾脏损害患者肾功能正常，但血清CTS水平亦明显升高[17]。有研究证实由肾动脉硬化导致的肾缺血可引起MBG水平增加；在肾动脉狭窄处行支架植入术，其MBG浓度降低[18]。随着终末期肾病(End Stage Renal Disease，ESRD)的出现，血清EO大幅升高，所致左心室肥厚和心血管事件也明显增加[19]。由于血液透析、腹膜透析均不能有效清除EO，维持性透析患者中CTS浓度仍升高[20]。肾脏疾病患者往往伴有高血压，原发性高血压患者CTS增高；伴或不伴高血压的慢性肾脏病患者循环CTS水平并无明显差别[21]。CTS除参与心脏肥厚和纤维化外，也参与肾脏肥厚和纤维化。Fedorova等[22]的研究将MBG注入实验对象，既诱导了肾脏I型胶原蛋白的增加，也上调了促纤维转录因子Snail(一种上皮间质转化的关键调节因子)水平。而对5/6肾切除后CTS浓度升高大鼠注入抗MBG抗体，既可提高肌酐清除率和降低蛋白尿，也可减少其肾纤维化[23]。所幸的是，EO致AKI效应可以为哇巴因受体阻断剂rostafuroxin(PST2238)所阻断[24]，其作用机理为PST2238可阻断哇巴因与NKA的结合且不抑制NKA的离子泵功能。在5/6肾切除大鼠中CTS浓度升高，注入抗MBG抗体[23]，可提高肌酐清除率和降低蛋白尿。

在动物实验中观察到哇巴因可能参与AKI。临床上，心脏手术病人的诱导麻醉期间EO是逐渐上升的，而术后AKI的发生率可随EO的增加而增加，因而术前循环EO水平可强烈预测AKI的发生或作为AKI临床风险评分因子[25]。PST2238目前已处于临床研究阶段，希望其能为减少或预防AKI作出贡献。

3.4 高血压病

多种类型的高血压病患者和高血压动物模型的血浆CTS浓度均明显升高，两者呈正相关，且CTS升高可以加重高血压[26]。CTS升压效应与血管直接相关，也与中枢神经系统相关[27]。如CTS可提高血管平滑肌对某些缩血管物质的敏感性[28]，通过抑制细胞膜NKA活性，增加Na+/Ca2+交换，升高血管平滑肌细胞内[Ca2+]，提高血管收缩力等使血压升高[29]。CTS的持续增加，还可通过活化血管平滑肌细胞信号通路，上调关键离子转运蛋白如钠钙交换蛋白(Sodium Calcium Exchanger type 1，NCX1)、肌浆网系Ca2+-ATP 酶(Sarcoplasmic Reticulum Calcium ATPase，SERCA)和瞬时受体电位离子通道蛋白6(Transient Potential Receptor Canonical Protein 6，TRPC6)来维持高血压。CNS相关信号通路在盐敏感性高血压、容量依赖性高血压、肾素依赖性高血压甚至心衰时均可被激活，进而使血浆EO浓度升高，引起高血压[30, 31]。但该效应可以被醛固酮合成拮抗剂和MR拮抗剂所阻断[32]。采用CTS有关抗体可以降低血压。有研究[33]显示给予患恶性高血压子痫妊娠妇女静注地高辛抗体可使血压下降；给予高盐诱导的高血压大鼠模型单克隆抗MBG抗体可以降低血压，采用限盐饮食可降低高血压患者尿MBG排泄，同时降低血压和改善动脉硬化[34]，能选择性代替哇巴因与NKA结合的哇巴因拮抗剂PST2238，亦可降低高血压模型动物的血压。但毒毛花苷G种内收蛋白对高血压中钠的特殊干预研究(OASIS-HT)临床试验证实PST2238并不能降低原发性高血压[35]。

4 小结

CTS除了通过抑制NKA活性，在泵功能上影响细胞的浓度梯度分布，还可以通过其信号转导功能，调节血压，调节细胞生长、分化、凋亡和纤维化，对妇女妊娠，以及在肿瘤、高血压、心肾等疾病中发挥作用。进一步研究CTS及其有关抗体，有助于找到治疗高血压病、肿瘤、心肾等疾病的新的有效方法。另外，术前或术后EO可作为心力衰竭及预测AKI标志物，以及预测术后心血管事件风险或作为AKI临床风险评分因子。

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本文作者简介：

娄美玉(1990-)，女，土家族，硕士研究生，研究方向为狼疮性肾炎

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《微循环学杂志》 2017年稿约

中国唯一一本有关微循环基础、临床及相关研究的专业学术期刊——《微循环学杂志》系中华人民共和国科技部中国科技核心期刊(科技论文统计源期刊)，由国家教育部主管，武汉大学人民医院和中国病理生理学会微循环专业委员会主办,国内外公开发行(CN 42-1321/R，ISSN 1005-1740)，2015年影响因子0.690(中国科学文献计量评估研究中心)，名列全国基础医学-综合类期刊前茅。《微循环学杂志》立足我国微循环科研前沿，深入报道该学科基础与临床新进展，荟萃国内外多学科最新医研成果，是集医研导向、信息交流、学术争鸣、医学教育为一体的新形态学术刊物。

1 征稿对象

广大从事微循环、血液流变学基础、临床及相关研究的科研人员，医疗、教学人员，检验、病理、药剂人员，在读博士后、博士、硕士研究生以及生物医学工程、医学影像、数理医学统计、医疗仪器研发等医研同仁。

2 征稿内容

2.1 有关国内外微循环、血液流变学基础、临床及相关研究的论著、综述及编译和授权(即获得版权许可)的译著。

2.2 有关微循环、血液流变方法学和技术学的研究论著。

2.3 中医及中西医结合有关微循环、血液流变学的研究论著。

2.4 关于微循环学、血液流变学演变、发展的医学史。

2.5 关于心、脑血管疾病的基础与临床研究论著。

2.6 关于糖尿病和肿瘤的基础与临床研究论著。

2.7 关于血栓与止血的基础、临床及方法学的研究论著。

2.8 有关分子生物学的研究论著。

2.9 国内外学术、医研信息和学界动态。

2.10 医学界名人、名家、名科、名院介绍或专访。

2.11 医疗仪器研发和临床应用报告。

以上未尽之处，读者、作者可参阅近两年杂志或垂询编辑部。

3 对论著类来稿的要求和注意事项

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3.7 科技名词，须按全国自然科学名词审定委员会最新公布的《生理学名词》、《人体解剖学名词》、《细胞生物学名词》、《医学名词》、《生物化学名词与生物物理学名词》等为准。暂未公布的名词仍以人民卫生出版社《英汉医学词汇》为准。

3.8 计量单位和单位符号，参阅人民军医出版社1992年版中华医学会编辑的《法定计量单位在医学上的应用》和1989年科技文献出版社出版的《医学法定计量单位换算辞典》。

计量的数值一般应在0.01-1 000范围内，应正确使用词头。词头不得单独用以表示单位(如μ应改为μm)；不得重复使用(如mμm应改为nm)；相乘的组合单位符号，只允许第一个单位用词头(如kN·m不宜写成N·km)；相除的组合单位符号，只允许分子有词头；词头不宜用于摄氏度和非十进制单位分、时、日等。

物质的量及血液学检查一律以升(L)为分母，避免用μl、ml、dl、mm3作分母造成混乱，更不宜用非计量单位。单位符号应写在数值之后，并与数值间留半个字距。

3.9 表和图，凡用文字已能说明的问题，尽量不用表和图。如用表和图，则文中不要重复其数据，只要摘述其主要发现。图题和表头以及结果说明中尽量不使用缩写。

表和图中尽量用实测数据，勿仅用相对比例(%)。

文稿中表、图力求精简，设计正确、合理、易懂。表式为三线表，栏头左上角不用斜线；表内尽可能不用或少用标点符号；上下行数字居中对齐；表内“±”号上下对齐，左右各空1格；表注依次用右上标1)、2)、3)、4)、5)、6)；图标依次单用*、#、△、▲和重复组合等。

统计学处理结果应尽量提供统计检验值，如t值、χ2值、F值等，并用P>0.05、P<0.05、P<0.01三档表示差异无或有统计学意义，于表(图)下注明。

若有手绘图，请用绘图墨水在绘图纸上绘制，设计要美观，线条应光滑，尺寸为长14cm，宽10cm。

作者须按作图数据绘图。曲线一般经曲线拟合并尽可能“直线化”，如通过对数、倒数等转换，直线应根据回归方程绘图。作图数据必须附于图后。

照片必须反差鲜明，清晰易辨。显微照片内应画长度标尺，如1μm。照片像素应尽量高。照片下方标明序号、图题和简要文字说明。并注意照片的上下方位。

3.10 讨论应重点阐述本文新的发现及得出的结论与观点，勿作文献综述，不要重复在结果一节中已叙述过的内容。讨论中联系本文目的与研究结果，并可与其它报道的结果相联系。理由充足时，可恰如其分地提出设想和建议。“本文结果与文献结果相符[4]”应写为“本文结果与文献结果[4]相符”。

3.11 参考文献限作者亲自阅读过的近期主要文献，按文中首次出现的秩序编号，在右上角用方括号注明，如[1，3-5]。论著一般≥10条。务请引用公开出版的原文献，勿引二次文献和内部资料(会议文献如果没有正式出版机构合法出版，亦视为内部资料)、译文、文摘、转载。未发表的观察资料和个人通讯不能列入参考文献。尽量少引教科书。已被采用而尚未刊出的稿件，可列入参考文献，但在刊名后加方括号注明[在印刷中]或[inpress]。作者须亲自核对原文作者、题目、刊名、年、卷、期、页。格式及标点符号均按本刊规定。

参考文献作者只有1-3名者全部列出，3名以上者只列出前3名，后加“，等”(中文)、“，他”(日文)、“，etal”(西文)。中外作者均是姓在前，名在后；外文作者名缩写，不加缩写点。日本人除双姓双名外，姓与名间空1格，日文不可用中国简化字。作者间用逗号。

西文期刊名缩写按照ListofJournalsIndexedinIndexMedicus1990和《世界医学药学及化学期刊名称缩写手册》(中国医药科技出版社，1988)。

参考文献4个字居左顶格，所列文献顶格写。序号不加括号，也不加黑点及其它标点符号。中文参考文献中的句号为黑点。正确的著录格式如下：

[期刊]作者.文题[J].刊名，年，卷(期)：起页-止页.如系增刊，在卷号后加括号注“增刊”或“Suppl”，其起页前加大写S。

例：曾昭炜，谢忠明，唐荣福，等 .观察动物微循环的实验方法[J].微循环学杂志，2011，21(3)：26-32.

ThibaultH,PiotC,StaatP,etal.Long-termbenefitofpostconditioning[J].Circulation,2008,117(8):1 037-1 044.

[书籍和专著]作者主编.书名[M].卷(册)次.版次(第1版可省略).出版地：出版社，年：起页-迄页.

例：王频成，吴阶平主编.急性肾功能衰竭[M].北京：人民卫生出版社，1996：715-728.

或例：胡同增.实验动物.见：胡同增，张自云主编.实验外科学[M].(第2版).北京：人民卫生出版社，2000：40-76.

ChienS.Aggregationofredccellsinsuspensions.In:SurgenorDM.eds.Theredbloodcell[M].VolⅡ. 2nded.NewYork,SanFrancisco,London:AcademicPress, 1975：1 075-1 094.

[学位论文]作者.篇名[D].出版地：出版者，出版年：起页-止页.

例：王湘芸.视黄醇结合蛋白4与代谢综合症的相关性研究[D].上海：第二医科大学，2010：15-28.

[专利]专利所有者.专利名称：专利国别，专利号[P].公告或公开日期.

例：姜锡洲.一种温热外敷药制备方案：中国，881056073[P].1989-07-26.

[电子文献]主要责任者.电子文献题名[电子文献及载体类型标识].电子文献出处或可获得地址，发表年-月-日.

例：王明亮.关于中国学术期刊标准化数据库系统工程的进展[EB/OL].http://www.cajcd.edu.cn/pub/whm.txt/980810-2.html,1998-08-16.

其余类型的文献著录方式请参阅《中华人民共和国国家标准GB7714-87》。

4 对其它类型来稿的要求

4.1 综述需提供提示性中、英文摘要和关键词。评论、讲座类文稿不必书写英文摘要，但需提供提示性中文摘要及关键词。其余要求及书写格式同论著类文稿。参考文献一般30条左右。

4.2 信息与动态报道一般不超过1 000字，可附相应的图片1-2幅。

4.3 医学史不限篇幅，但最好设置独立章节(包括题目)以便分期刊出。

4.4 综述、讲座及医学史需作者请专家审校后再投稿。

5 稿件的处理

5.1 编辑部网站平台收稿后，编号并回执。投稿作者请在网上跟踪稿件处理情况。需退修稿件一般在2个月内返回作者修改，作者修稿时间超过1个月者，作新稿处理，重新编号并回执；来稿超过6个月未与作者联系，可另投它刊。本刊不录用稿件将尽快通知作者。国家级基金和省部级基金论文实行优先审稿及发表。

5.2 编辑部对来稿有删改权。

5.3 录用稿件需作者按编辑部要求交纳刊用版面费。稿件一俟刊登，本刊即拥有其版权，为保护作者及出版者权益，任何机构及个人，未获本刊编辑部书面许可，不得以任何形式复制或转载。获采用稿件的第一作者会在期刊出版1个月内收到当期杂志若干本，不另付稿酬。

5.4 投稿咨询方式：电话：027-88075389；18064018058。E-mail:micch@sina.com; 308903786@qq.com。地址：湖北省武汉市张之洞路9号(邮政编码430060)。网址：http://WXHX.chinajournal.net.cn。

Research Progress of Cardiotonic Steroids Signaling Pathway and Diseases

LOU Mei-yu1,DING Guo-hua1,CHEN Wen-li2，#

1Department of Nephrology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China；2Department of Nephrology,The Central Hospital of Wuhan,Tongji Medical College,Huazhong University of Scinence and Technology,Wuhan 430014, China；#

Cardiotonic steroids(CTS) encompass a group of compounds that share the capacity to bind to the extracellular of Na+-K+-ATPase(NKA).CTS which were first considered important in the regulation of sodium and transport across the plasma membrane can inhibit NKA activity.Recent work found that CTS interacts with different protein kinases that subsequently trigger different signaling transduction cascades by binding with NKA, so it cound take part in the regulation of cell growth, differentiation,apoptosis, and fibrosis, in the process of physiology and pathological of different diseases such as tumor, hypertension，and heart and kidney diseases.

Cardiotonic steroids； Na+-K+-ATPase； Cell growth； Signaling transduction

国家自然科学基金(81400734)；湖北省自然科学基金(2015CFB241)

1武汉大学人民医院肾内科，武汉 430060；2华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院肾内科，武汉 430014；#

，E-mail:whwenli@163.com

本文2016-11-15收到，2017-01-12修回

R969.4

A

1005-1740(2017)01-0075-05

请在文末提交个人简介。内容依次为：姓名(出生年-)，性别，民族，学位，职称，研究方向等。通讯作者需提交联系方式，如电话、E-mail等。

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