库欣病术后不同阶段不同切点值的皮质醇水平与长期疗效的相关性分析

汪 强，郭晓鹏，高 路，冯 铭，姚 勇，邓 侃，连 伟，王任直，幸 兵

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院神经外科卫生部内分泌重点实验室，北京 100730

·论 著·

库欣病术后不同阶段不同切点值的皮质醇水平与长期疗效的相关性分析

汪 强，郭晓鹏，高 路，冯 铭，姚 勇，邓 侃，连 伟，王任直，幸 兵

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院神经外科卫生部内分泌重点实验室，北京 100730

目的探讨库欣病术后不同阶段不同切点值的皮质醇水平与长期疗效的相关性。方法回顾性分析1985年5月至2008年6月在北京协和医院神经外科行经蝶窦入路手术的102例库欣病患者的临床资料，比较术后次日，3、6个月清晨血清皮质醇小于2 μg/dl(2 μg/dl组)和2～5 μg/dl(5 μg/dl组)患者的长期随访疗效。结果本组平均随访时间为(10.7±1.7)年(5～29.1年)。74例(72.5%)治愈，28例(27.5%)复发。术后次日，2 μg/dl组63例患者中，48例(76.2%)达到长期治愈；5 μg/dl组39例患者中，26例(66.7%)达到长期治愈；两组间差异无统计学意义(χ2=1.097，P=0.295)。术后3个月，2 μg/dl组57例患者中，48例(84.2%)达到长期治愈；5 μg/dl组40例患者中，26例(65.0%)达到长期治愈；两组间差异有统计学意义(χ2=4.795，P=0.029)。术后6个月，2 μg/dl组53例患者中，47例(88.7%)达到长期治愈；5 μg/dl组39例患者中，27例(69.2%)达到长期治愈；两组间差异有统计学意义(χ2=5.400，P=0.020)。结论库欣病术后3和6个月清晨血清皮质醇小于2 μg/dl比2～5 μg/dl更能预测长期治愈。

库欣病；血清皮质醇；经蝶入路手术；长期疗效

ActaAcadMedSin，2017,39(1)：140-144

库欣病(Cushing’s disease，CD)是由垂体促肾上腺皮质激素(adrenocoticotrophic hormone，ACTH)腺瘤引起的血清皮质醇(serum cortisol，F)升高导致的临床症候群，经蝶窦入路手术(transsphenoidal surgery，TSS)是目前公认的治疗该病的安全、有效的微创治疗方法。2015年以前的CD相关指南将术后清晨血清F小于2 μg/dl作为治愈标准[1]，2015年指南又以术后血清F<5 μg/dl为治愈标准[2]。以往研究多以术后早期的血清F值判断手术疗效，样本量小、随访时间短[3- 4]，缺少术后不同阶段、不同F切点值与长期疗效的相关性研究。本研究回顾性分析了北京协和医院神经外科手术治疗、随访时间超过5年的CD患者资料，探讨了术后不同阶段，血清F<2 μg/dl和2～5 μg/dl的治愈标准对患者长期疗效的预测作用。

资料和方法

资料来源1985年5月至2008年6月在北京协和医院神经外科确诊的、临床资料完整的CD患者，入选标准：(1) 典型CD表现；(2) 病理诊断为垂体ACTH腺瘤；(3)术后随访时间大于5年。排除标准：(1)入院前行经蝶手术治疗、放射治疗、药物治疗和肾上腺切除术；(2)病理未能确诊ACTH腺瘤，为垂体增生或正常垂体前叶。共入组102例患者，其中，男17例，女85例，平均年龄(31.9±10.3)岁(11～60岁)，平均病程(3.0±2.7)年(0.3～15.0年)；所有患者均采取经单鼻蝶窦入路垂体腺瘤切除术，手术由高年资教授主刀。

方法患者术后取血前均未使用皮质醇类激素，常规术后次日清晨8点取血，术后怀疑因肾上腺皮质功能低下而表现为垂体危象患者，激素替代治疗前先取血放置4℃冷藏，血样第2天送检。术后3、6个月常规复查垂体前叶激素、垂体增强MRI并评估临床症状，此后每半年至1年随访1次。比较术后次日，3、6个月清晨血清F小于2 μg/dl(2 μg/dl组)和2～5 μg/dl(5 μg/dl组)患者的长期随访疗效。

血清F、血浆ACTH和24 h尿游离皮质醇(urinary free cortisol，UFC/24 h)均通过化学发光法测定，采用IMMULITE分析仪和ACS：180自动化学荧光系统(德国Bayer公司)进行检测，试剂购自美国DPC公司，批内和批间差异均<10%。

长期治愈判定标准：血清F水平在正常范围(4.0～22.3 μg/dl)或低于正常值下限，CD症状体征完全消失。

统计学处理采用SPSS 22.0统计软件，正态分布的计量资料以均数±标准差表示，方差齐的计量资料组间比较采用独立样本t检验；计数资料组间比较采用卡方检验；P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况所有患者均有向心性肥胖、多血质等CD的典型临床表现。102例患者中，44例伴月经紊乱，13例伴泌乳，25例伴头痛，82例伴高血压，35例伴糖尿病。垂体大腺瘤12例(直径≥10 mm)，微腺瘤90例(直径<10 mm)。

术前垂体前叶激素测定结果所有患者的血清F平均为(26.8±9.9)μg/dl (12.6～39.0 μg/dl)，UFC/24 h平均为(307.7±254.0)μg/24 h(126～978 μg/24 h)(正常值：12.3～103.5 μg/24 h)；97例小剂量地塞米松抑制试验不被抑制、大剂量地塞米松抑制试验可被抑制，5例小剂量地塞米松抑制试验可被抑制；ACTH平均为(103.5±138.3)pg/ml(10～184 pg/ml)(正常值：0～46 pg/ml)。

长期随访结果所有患者平均随访(10.7±1.7)年(5.0～29.1年)。102例患者中，74例(72.5%)长期治愈；28例(27.5%)复发，平均复发时间(3.9±2.3)年(1.0～9.3年)。28例复发患者中，16例再次行经蝶入路手术，5例行垂体三维调强放疗，7例行肾上腺切除术 (一侧大部切除3例，一侧全切2例，双侧切除2例)。3例二次经蝶术后再次复发；2例行垂体三维调强放疗患者中，1例在随访过程中死亡。

组间比较结果根据术后次日，3、6个月血清F水平分为2 μg/dl组与5 μg/dl组，结果显示，术后次日：2 μg/dl组63例患者中，48例(76.2%)达到长期治愈；5 μg/dl组39例患者中，26例(66.7%)达到长期治愈；两组患者的长期治愈率差异无统计学意义(χ2=1.097，P=0.295)。术后3个月：2 μg/dl组57例患者中，48例(84.2%)达到长期治愈；5 μg/dl组40例患者中，26例(65.0%)达到长期治愈；两组患者的长期治愈率差异有统计学意义(χ2=4.795，P=0.029)。5例患者血清F大于5 μg/dl，均临床治愈。术后6个月：2 μg/dl组53例患者中，47例(88.7%)达到长期治愈；5 μg/dl组39例患者中，27例(69.2%)达到长期治愈；两组患者的长期治愈率差异有统计学意义(χ2=5.400，P=0.020)。10例患者血清F大于5 μg/dl，均临床治愈。术后不同阶段2 μg/dl 组和5 μg/dl组在性别、年龄、病程、肿瘤大小、术前F水平方面差异均无统计学意义(P均>0.05)(表1)。

讨 论

经蝶窦入路垂体腺瘤切除是CD的首选治疗方法，目前采用血清F或唾液F水平及ACTH水平判断术后是否达到内分泌治愈或复发。血清F切点值及检查时间点的不同，是影响术后治愈率判断的重要因素[5]。2008年，欧洲内分泌及垂体协会共识中认为术后2周内F<2 μg/dl和长期治愈率有显著关联(10年复发率仅10%)[1]，并将其作为CD术后近期内分泌治愈的标准。2015年，欧洲内分泌协会将CD术后治愈标准修改为术后7 d内清晨F<5 μg/dl[2]。但在临床上仍有作者分别把血清F 2 μg/dl与5 μg/dl作为预测CD术后长期治愈的切点值[6- 12]。Lindsay等[9]研究显示，术后3～5 d清晨血清F小于2 μg/dl和2～5 μg/dl组患者长期(中位随访11年)治愈率分别为90.5%和89.5%，两者无显著差异。Biller等[1]研究认为，术后2周内F<2 μg/dl和F<5 μg/dl有相似良好的长期疗效。但Rees等[13]研究发现，50%以上的患者术后早期血清F未降至2 μg/dl以下，他们认为将2 μg/dl作为治愈标准过于严格。Esposito等[6]对一组CD术后1～2 d内血清F小于5 μg/dl患者随访(平均2.7年)发现，其治愈率达97%。本研究比较了术后次日，3、6个月清晨血清F小于2 μg/dl组(2 μg/dl组)和 2～5 μg/dl组(5 μg/dl组)患者的长期疗效，结果显示，术后次日5 μg/dl组患者的长期(10.7年)治愈率是72.5%，与文献报道的64%～97%[6- 10]一致，与2 μg/dl组无明显差异；术后3和6个月，2 μg/dl比5 μg/dl更能预测长期治愈。术后不同阶段两组患者在性别、年龄、病程、肿瘤大小、术前F水平方面均无显著差异，可排除术者经验及激素替代治疗等因素影响。上述研究结果提示，术后早期清晨血清F值为5 μg/dl可作为预测CD手术治愈的切点值。

术后肾上腺功能低下提示预后良好[14]，但部分患者术后血清F并未即刻下降至最低值，需较长时间才可降至缓解水平，称为延迟治愈[15]。本研究结果显示，12.8%(5/39)的CD患者清晨血清F值从术后次日2～5 μg/dl在3个月或6个月时降至低于2 μg/dl水平。Pereira等[16]研究发现，20%(6/30)的患者术后早期F>5 μg/dl，在6～12周后降至2 μg/dl以下，长期治愈率达100%(随访>10年)。Valassi等[15]报道了对620例CD患者的术后随访结果，其中5.6%(35/620)为延迟治愈，血清F达到治愈的平均时间为(38±50)d。国内有学者认为，术后F水平需要3个月甚至更长的时间才逐渐降至正常水平[17- 18]。目前对于延迟缓解机制尚不清楚，推测可能是由于长期ACTH升高造成肾上腺皮质增生，从而导致自主性皮质醇分泌，也可能是由于术后残留ACTH细胞迟发型坏死引起[15]。

目前临床上鉴别CD术后复发和延迟缓解仍是一个难题，对于复发病例早期干预效果较好，对于延迟缓解病例又要避免二次干预，因此CD术后应定期复查F水平。既往指南并未明确指出CD术后复查时间点，Ayala等[3]建议，对于术后早期血清F小于2 μg/dl患者，应半年复查1次；血清F为2～5 μg/dl患者，每2～3个月复查1次，直至达到内分泌控制。笔者认为，术后3个月或6个月为较好的复查时间点，若清晨血清F低于2 μg/dl，考虑长期治愈可能，但仍有约15%的患者不能到达长期治愈。因此，所有CD术后患者均需进行长期随访。

表1 组间比较结果Table 1 Comparison between two groups

TSS：经蝶窦入路手术；F：血清皮质醇；UFC：尿游离皮质醇；ACTH：促肾上腺皮质激素

TSS：transsphenoidal surgery；F：serum cortisol；UFC：urinary free cortisol；ACTH：adrenocorticotropic hormone

综上，本研究结果显示，术后清晨血清F水平是预测CD患者长期治愈的良好指标。以F<5 μg/dl作为治愈标准，适合于术后早期阶段评估；因患者术后存在延迟治愈现象，术后3个月或6个月清晨血清F对于预测长期疗效仍有重要意义。F小于2 μg/dl比5 μg/dl更能预测长期治愈，临床工作中可以此加强对CD术后的监测及长期随访。

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Correlation between Different Postoperative Serum Cortisol Cut-off Values Measured in Different Periods and Long-term Outcomes in Patients with Cushing’s Disease

WANG Qiang，GUO Xiaopeng，GAO Lu，FENG Ming，YAO Yong，DENG Kan，LIAN Wei，WANG Renzhi，XING Bing

Ministry of Health Key Laboratory of Endocrinology，Department of Neurosurgery，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

XING Bing Tel：010- 69152530，E-mail：xingbingemail@aliyun.com

Objective To investigate the correlation between different postoperative serum cortisol cut-off values measured in different periods and the long-term outcomes in patients with Cushing’s disease (CD). Methods The clinical data of 102 CD patients undergoing transsphenoidal surgery (TSS) in Peking Union Medical College Hospital from May 1985 to July 2008 were analyzed retrospectively. The differences of long-term outcomes were compared between patients with cortisol levels below 2 μg/dl (2 μg/dl group) and levels between 2 and 5 μg/dl (5 μg/dl group) in the 1stpostoperative day and 3 and 6 months after surgery. Results The mean follow-up duration was (10.7±1.7) years (range：5- 29.1 years). Among these 102 patients，the disease was cured in 74 patients (72.5%) and recurred in 28 patients (27.5%). On the 1stpostoperative day，there were 63 patients in the 2 μg/dl group，in which 48 patients (76.2%) achieved long-term cure；there were 39 patients in the 5 μg/dl group，in which 26 (66.7%) achieved long-term cure. The difference was not statistically significant (χ2=1.097，P=0.295). Three months after TSS，the long-term cure rate was 84.2% (48/57) in the 2 μg/dl group，which was significantly higher than that (65.0%，26/40) in the 5 μg/dl group (χ2=4.795，P=0.029). Six months after TSS，the long-term cure rate was 88.7% (47/53) in the 2 μg/dl group，which was significantly higher than that(69.2%，27/39) in the 5 μg/dl group(χ2=5.400，P=0.020). Conclusion The serum cortisol level of below 2 μg/dl is more useful than 2- 5 μg/dl 3 months and 6 months after surgery in predicting the prognosis of CD patients.

Cushing’s disease；serum cortisol；transsphenoidal surgery；long-term outcome

首都临床特色应用研究与成果推广(Z151100004015099)Supported by the Capital Characteristic Clinical Application Research (Z1511 00004015099)

幸 兵 电话：010- 69152530，电子邮件：xingbingemail@aliyun.com

R651.1+3

A

1000- 503X(2017)01- 0140- 05

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.01.023

2016- 05- 25)