高血压患者如何“中国式降脂”？

苏暄

我国高血压患者数量庞大，据国家卫生计生委疾控局和中国高血压联盟统计报告，中国18岁以上成年人中，高血压患者超过3.3亿人，血压在正常高值的超过3亿人；有60%成年高血压患者“血压控制不理想”。在2016年刚刚颁布的《中国成人血脂异常预防指南》高血压被列为动脉粥样硬化心血管疾病最重要的危险因素，明确提出了对高血压患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的控制目标。

在当前整合医疗资源、惠及多数患者的医疗大环境下，心血管病防治需兼顾花费和效益，长期降胆固醇治疗更需兼顾长期获益和减轻患者经济负担，选择适合中国人群的降脂药物和剂量上升到非常重要的地位，在这样的背景下，高血压患者降胆固醇一级预防的中国专家共识受到的关注和期待也就不言而喻。

2016年10 月 14 日，在第二十七届长城国际心脏病学会议上，中国医师协会高血压专业委员会主任委员、北京大学人民医院心脏中心副主任、高血压病房及高血压研究室主任孙宁玲教授对今年8月刚刚发布的《高血压患者降胆固醇治疗一级预防专家共识》进行了梳理和解读。

高血压患者血脂管理，如何优化？

孙宁玲教授首先回顾了我国规范血脂管理的历程。为了优化血脂管理，我国多学科专家一直在积极探索出台相关的治疗指南和凝聚共识。从1997年血脂异常防治建议、2007年中国成人血脂异常防治指南、2009年中国儿童青少年血脂异常防治专家共识、2011年中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识、2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议和绝经后女性血脂异常管理的中国专家共識，到2015年中国缺血性脑卒中血脂管理指导规范及2016年中国血脂异常防治指南。这些共识和指南对于不同类型的高血压患者和心血管疾病患者提出了血脂调整的关键性理念，为临床治疗提供了很好的参考性意见。

2016年8月，《高血压患者降胆固醇治疗一级预防中国专家共识》正式发表，这一共识的发表具有十分重要的意义。回顾此次指南的发布背景，孙宁玲教授介绍说，随着我国城市化进程的加快，我国高血压患者合并危险因素的比例逐年升高，老龄化日趋严重，现代快节奏生活方式的日益加重，正逐步增加我国高血压患者的心血管风险。1992年中国多省市心血管病危险因素队列研究（CMCS）研究结果提示，我国高血压合并3个以上危险因素的患者占我国人群的13.4%。

2009年，CONSIDER研究对我国不同级别医院高血压患者合并其他心血管病危险因素等进行调查，共纳入7个地区、22个省市（自治区）46家医院的5206例门诊高血压患者。结果显示，我国高血压合并3个以上危险因素的患病率已经达到了35.5%。2014年长城国际心脏病学会议（GWICC）公布的最新调查结果显示，高血压合并1个危险因素以上患者的心血管风险达14%，高血压合并2个危险因素以上患者心血管风险达22.4%，高血压合并3个以上危险因素的患者心血管风险高达58.3%。危险因素包括吸烟、脂代谢异常、糖代谢异常、肥胖、缺乏体力活动。

CONSIDER研究结果显示，61.5%的门诊高血压患者合并血脂异常，1个危险因素的患者比例为33.8%，2个危险因素的患者比例为37.7%，而3个危险因素的患者比例达到了17.4%。在各种危险因素当中，血脂异常的比例最高，达到了61.5%；吸烟的患者达到18.3%；糖调节受损的患者达到27.8%；肥胖患者达到56%。这说明高血压与高胆固醇血症的合并现象十分常见。

在另一项对血脂异常患者的调查中发现，合并高血压的患者也达到相当高的比例，从另一方面印证了这一结论。REALITY-China研究调查了19个省市、84个中心的121040例血脂异常门诊患者，评估其LDL-C达标率（基于ATPⅢ指南推荐的LDL-C目标），反映我国门诊患者的血脂调控现状。研究发现，我国门诊血脂异常患者中，51.9%合并高血压。

高血压、高胆固醇血症、肥胖等管控不佳是我国缺血性心脏病死亡增加的重要因素。2010年与1990年相比，全球缺血性心脏病死亡率发生了明显变化，美国和英国分别下降了42.9%和54.9%，而我国却上升了25.7%。这一上升与我国本身的心血管危险因素并存、胆固醇升高、高 BMI 水平、肥胖与高血压的增高是直接相关的，因此我国心血管危险因素并存的现象普遍存在。

美国人群的几大心血管危险因素相关死亡率都在下降，如高空腹血糖（空腹血糖≥126mg/dL）下降9.8%，高血压（BP≥140/90mm Hg）下降38.4%，高胆固醇血症（TC≥190mg/dL）下降47.7%，高BMI（BMI≥25kg/m2）下降0.2%。英国人群的高空腹血糖、高血压、高胆固醇血症、高BMI等高危因素相关死亡率分别下降了51.1%、50.3%、59.3%、17%，而我国人群则恰恰相反，高空腹血糖、高血压、高胆固醇血症、高BMI等高危因素相关死亡率分别上升了38.6%，31.1%，139.2%，135.7%。[Barquera S， et al.Arch Med Res，2015，46（5）： 328-338]

2016年8月24日，中华医学会心血管病学分会发布了《2016 高血压患者降胆固醇治疗一级预防中国专家共识》共识，主任委员为胡大一，执笔人为赵水平、孙艺红。共识专家组成员为陈红，陈鲁原，董吁刚，郭艺芳，李建军，李勇，刘梅林，牟建军，史旭波，孙宁玲，吴平生，吴宗贵，叶平，张抒扬，张宇清。

共识内容一：血脂异常合并高血压的流行病学现状

2014年中国心血管病报告显示，我国13亿人口中约有3亿高血压患者以及超过1亿的血脂异常患者。DYSIS-China是一项大型的前瞻性、横断面血脂调查研究，旨在评估我国血脂异常患者达标现状，纳入了120家不同级别医院的25 317例接受调脂药物治疗至少3个月的血脂异常患者。研究结果显示，我国接受调脂治疗的患者约有65.8%合并高血压。

一项前瞻性的基于人群的观察研究，纳入了686例男性高血压患者（基线185.3/114.6mm Hg，经治疗15年后血压水平为145/89mm Hg）和6810名血压正常人群（基线145.5/93.4mm Hg）；随访22 ～ 23年，比较两个人群的死亡率和心血管疾病发病率。主要终点是全因死亡率和特异性死亡率。需治疗的高血压定义为SBP>175mm Hg或DBP>115mm Hg，最初目标血压定义为<160/95mm Hg，其后DBP目标血压修订为<90mm Hg。结果显示，高血压患者仅控制血压仍然有较高的心血管事件风险。单纯降压治疗虽然能够降低心血管事件，但不能完全降低心血管事件，还具有残余的风险。

单纯降压治疗的获益存在“天花板效应”：患者一旦处于心血管事件（CV）高危水平，治疗期间残余风险更多是取决于基线时的风险而不是血压达到的水平。即很多患者即使血压水平达标，仍存在心血管事件风险。一项研究比较了正常血压人群组（n=6810）与降压治疗后高血压患者组（n=686）死亡原因发现，后者冠心病死亡率20.1%（P=0.001），卒中死亡率4.4%（P=0.002），其他心血管疾病死亡率3.1%（P=0.001）均高于前者。（Zanchetti A. J Hypertens，2009，27：1509-1520） 研究显示单纯的降压治疗后，高血压患者的心血管死亡风险仍然很高，提示单纯降压治疗来控制心血管风险（冠心病、脑卒中和其他心血管疾病）是不够的，因此我们应该积极进行综合性治疗来加以预防，调脂治疗是其中重要的环节。

共识内容二：高血压患者降胆固醇治疗的研究证据

1994年公布的4S研究（北欧辛伐他汀生存研究）奠定了他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病防治中的基石地位。其后一系列高血压人群的干预研究也证实，在控制血压的基础上降低胆固醇，可进一步显著降低心血管病事件的风险。

高血压患者降胆固醇治疗一级预防的研究证据非常多，包括了ALLHAT-LLA研究等5项大样本的多中心研究。这些研究都是以高血压患者为主体，通过降低胆固醇来观察心血管事件。

2002年ALLHAT-LLA研究纳入了10355例高危高血压患者，开放性普伐他汀20 ～ 40mg/d治疗后，基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） 3.8mmol/L降至治疗后2.7mmol/L，研究终点为总死亡率HR（风险比）=0.99，95%CI，0.89 ～ 1.11，P=0.88。

在2002年的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的心脏保护研究（HPS）中，纳入20536名伴有冠心病死亡高危因素（既往冠心病史、非冠脉阻塞性闭塞、糖尿病、正在治疗的高血压），总胆固醇≥3.5mmol/L的患者，41%（8457例）的入组患者合并高血压，随机化分为辛伐他汀（40mg/d）组（n=10269）和安慰剂组（n=10 267），平均随访5年。主要终点是全因死亡率、冠心病死亡和所有其他病因死亡、致死或非致死性血管事件。合并高血压的患者均接受了降压治疗。辛伐他汀40mg/d治疗后，LCL-C基线水平3.4mmol/L降至治疗后2.3mmol/L，研究终点：总死亡率HR（风险比）=0.87，95%CI，0.75 ～ 0.91，P=0.0003；主要血管事件HR（风险比）=0.76，95%CI，0.72 ～ 0.81，P=0.0001。

研究结果显示，辛伐他汀显著降低高危人群心脑血管事件风险。其中非致死性心梗降低38%，P<0.0001；卒中降低25%，P<0.0001；主要血管事件降低24%，P<0.0001；主要冠脉事件降低27%，P<0.0001；血运重建降低24%，P<0.0001。

多中心、随机、对照的ASCOT-LLA研究（2003年）入组了10 305例高血压患者合并至少3个心血管疾病危险因素，随机接受阿托伐他汀10mg/d（n=5168）治疗后，安慰剂治疗（n=5137），平均随访3.3年，主要终点是非致死性心梗和致死性冠心病。阿托伐他汀10mg/d治疗后，LCL-C基线水平3.4mmol/L降至治疗后2.32mmol/L，非致死性心梗HR=0.64，95%CI，0.50～ 0.83，P=0.0005。研究结果显示，在降压基础上阿托伐他汀降胆固醇治疗，可进一步改善高血压患者的临床预后。相较于安慰剂组，试验组主要复合终点下降了36%（P=0.0005）；致死性和非致死性卒中下降27%（P=0.0236）；总冠脉事件下降29%（P=0.0005）。

前瞻性、随机、开放标签、盲终点的MEGA研究（2009年）入组了7238例日本血脂异常患者，随机接受饮食控制、饮食控制+普伐他汀治疗，平均随访5.3年，主要终点是冠心病的首发情况。饮食控制+普伐他汀治疗组事件发生率较单纯饮食控制组的变化，冠心病降低29%（P=0.12）；脑梗死降低46%（P=0.044）；冠心病+脑梗死下降35%（P=0.019）；心血管事件下降33%（P=0.012）。研究结果提示，在降压基础上，他汀降胆固醇治疗可进一步降低冠心病、卒中和心血管事件的发生率。MEGA研究高血压亚组对其中3277例高胆固醇血症合并高血压患者进行事后分析，给予普伐他汀10 ～ 20mg/d治疗后，LCL-C基线水平4.0mmol/L降至治疗后3.2mmol/L，研究终点：冠心病+脑梗死HR=0.65，95%CI，0.46 ～ 0.93，P=0.02。

JUPITER研究（2008年）纳入17 802例LDL<3.4mg/dL，LDL-C<130mg/dL，TG<500mg/d且C反应蛋白（CRP）≥2.0mg/dL受试者，其中合并高血压的患者占57%，随机给予瑞舒伐他汀20mg/d或安慰剂治疗后，中位随访1.9年，LCL-C基线水平2.8mmol/L降至治疗后1.4mmol/L，主要研究终点是心血管事件复合终点，包括非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定型心绞痛入院治疗、动脉血运重建、心源性死亡。17802例CRP ≥2.0mg/L、LDL-C<130mg/dl且TG<5020mg/dL的受試者，其中57%合并高血压，随机予以瑞舒伐他汀20mg/d或安慰剂治疗，中位随访1.9年。研究结果显示，试验组的心血管病事件HR=0.56，95%CI，0.46～0.69，P<0.0001。JUPITER研究高血压亚组分析结论：在合并高血压的亚组中，与没有高血压的亚组相比，通过降脂治疗可以得到更好获益。无论是否合并高血压，他汀治疗均可降低一级预防患者心血管事件风险。以上这些一级预防研究都为高血压临床患者所伴有的极其紊乱的血脂状况提供了一种治疗的可能性。

孙宁玲教授还强调，他汀类药物应坚持长时间服用。58项他汀临床试验的荟萃分析结果显示，通过对治疗组（n=76 359）和安慰剂组（n=71 962）的6年以上的随访发现，LDL-C的下降幅度和他汀的治疗时间呈正相关。坚持他汀治疗的时间越长，LDL-C下降幅度越显著，缺血性事件越少，患者获益越大。

在随访6年期间观察到，辛伐他汀治疗组前5年的获益在随后6年内持续，得益于他汀早期治疗。早期他汀应用对动脉硬化的预防、减少心血管事件的发生也起到一定作用。大量的循证医学研究，如HPS及其延长研究+58项他汀临床试验的荟萃分析+ASCOT-LLA研究结果均证实，高血压患者早期管理、坚持长期降胆固醇治疗可保护好血管，获得双重效应。

共识内容三：高血压患者降胆固醇治疗策略

在专家共识提出的高血压患者降胆固醇的治疗策略中，第一是对高血压患者进行危险分层和确定目标值：高血压 + 糖尿病定义为极高危，LDL-C <1.8mmol/L（70mg/dL）；高血压 + 1 项或以上其他危险因素定义为高危，LDL-C <2.6mmol/L（100mg/dL）；单纯高血压定义为中危，LDL-C < 3.4mmol/L（130mg/dL）。

根据患者动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和LDL-C的程度进行有效目标值的确定；其他危险因素包括：年龄（男≥45岁，女≥55岁）、吸烟、高密度脂蛋白胆固醇<1.04mmol/L，体质指数≥28kg/m2、早发缺血性心血管病家族史，Crp>2mg/dL、左心室肥厚等。

第二是所有患者应立即开始生活方式干预；低中危患者首先应当进行治疗性生活方式改善，无效可以开始降胆固醇药物治疗。但对于高危或极高危的患者，在治疗性生活方式的基础上，应立即开始降胆固醇药物治疗。第三，他汀类药物是降胆固醇治疗的首选一线药物，高血压患者开始降胆固醇治疗时，应根据患者特点和胆固醇水平估算达标可能需要的剂量，选择适合患者的低-中强度他汀，同时兼顾患者的耐受性和经济条件。

为何推荐低-中强度他汀类药物？我国高血压患者的胆固醇水平相对低于其他国家。2007 ～ 2008年我国糖尿病和代谢紊乱研究数据（n=46 239）表明，我国人群 80% 的 LDL-C 水平在 130 mg/dL 以下，其中47.7%的人群LDL-C水平<100mg/dL，31.9%的人群LDL-C水平位于100 ～ 129mg/dL。[Yang W，et al. Circulation，2012，125（18）： 2212-2221]。

MEGA研究分析结果显示，低剂量他汀治疗1年，LDL-C降低1mmol/L则主要冠脉事件风险降低25%。最新CTT荟萃分析显示，高剂量他汀强化治疗1年，LDL-C降低1mmol/L则主要冠脉事件风险降低21%。MEGA研究对象是亚裔人群，最新CTT荟萃分析研究对象是西方人群。亚裔人群的低剂量他汀治疗1年获益（主要冠脉事件降低25%）与西方人群高剂量他汀治疗1年获益（21%）相当，提示亚裔人群温和的低剂量他汀治疗能有效降低LDL-C幅度，获益程度与高剂量他汀治疗相似。对于代谢他汀类药物的肝酶和药物转运蛋白，亚洲人在遗传学上与白种人有显著的差异。不同种族参与他汀代谢酶及转运蛋白常出现基因多态性的等位基因频率。

CYP3A4的多态性上观察，中国人和白种人是不同的，白种人对酶或转运蛋白需求更高，因此他汀类应用量更多。另外，从CYP2C9也可以发现中国人和白种人的等位基因频率明显不同，在西方人群需要高强度他汀类药物能改善的血脂情况，在中国人群低-中强度他汀类药物即可相似获益。2013年ACC/AHA降胆固醇治疗指南明确指出：高强度他汀治疗可能不适用于亚裔患者，进一步提示亚裔人群低-中强度的他汀类药物应用是合理的。

临床常用的他汀总体安全性良好，不同他汀类药物的安全性不完全一致。通过对246 955例患者的135项随机、对照研究的荟萃分析结果显示，在不良反应上如肌痛、头痛、胃肠道反应等方面，辛伐他汀和普伐他汀的安全性更好。

我国高血压患者的降胆固醇治疗一级预防，应首选低-中强度的他汀治疗。与白种人比较，我国人群平均胆固醇水平较低；应用中等剂量他汀可使我国多数受试者LDL-C达标；我国人群对于大剂量、高强度他汀治疗的耐受性较白种人差；而且我国高强度他汀类药物治疗费用显著高于欧美国家。低强度他汀可使LDL-C水平降低20%～30%，如辛伐他汀10mg对等剂量。中等强度他汀：可使LDL-C水平降低30%～50%，如辛伐他汀20mg对等剂量。这些指标可为临床他汀类药物使用的基本剂量提供参考依据。

共识内容四：高血压患者降胆固醇治疗应用建议

第一，高血压患者降胆固醇治疗一级预防首选他汀类药物。推荐大多数患者根据胆固醇水平和目标值首选低-中强度他汀治疗，辛伐他汀10 ～ 20mg或对等剂量的其他他汀类药物。第二，高血压降胆固醇长期治疗才能长期获益。能够耐受他汀治疗的患者应在医生指导下长期坚持治疗，不应随意减量和停药。第三，高血压合并肾病的患者或老年患者，他汀治疗可从低剂量开始，同时评估和监测不良条件和风险，关注老年患者的安全性。

孙宁玲教授总结说，我国应该充分认识到高血压患者合并危险因素比例正在逐年升高，在对高血压患者进行降胆固醇治疗时，首先对患者进行危险分层，然后对患者进行生活方式的干预，采用适合中国人的低-中剂量的他汀类药物进行治疗。

专家小传

孙宁玲教授，现任中国医师协会高血压专业委员会主任委员、北京大学人民医院心脏中心副主任及高血压病房及高血壓研究室主任、主任医师、博士生导师。兼任中华人民共和国第十届国家药典委员、前卫生部中国高血压教育与管理计划专家委员会主任委员、中国高血压联盟副主席兼常务理事、中国医师协会高血压专业委员会青年委员会主任委员。曾先后获得2011年中华医学科技奖二等奖（第4完成人）、2011年吉林科技进步一等奖（第3完成人）、2013年中华医学科技奖医学科普奖（第一完成人），2014年中华华夏医学科技进步奖三等奖（第一完成人），2014年中华华夏医学科普奖（第一完成人）等奖项。