用丙戊酸钠治疗双相情感障碍的研究进展

2017-03-14张永强薛冉冉王绪波

当代医药论丛 2017年19期

张永强，薛冉冉，王绪波，田博

（1.青岛大学医学院医学心理学与精神病学教研室，山东青岛 266003；2.济宁市精神病防治院精神3科，山东济宁 272051；3.青岛市第七人民医院精神5科，山东青岛 266034）

用丙戊酸钠治疗双相情感障碍的研究进展

张永强1，2，薛冉冉2，王绪波2，田博3⋆

双相情感障碍是临床上一种比较严重的精神疾病。目前，临床上主要使用抗癫痫药对双相情感障碍患者进行治疗。丙戊酸钠是治疗双相情感障碍常用的抗癫痫药。本研究主要探讨了丙戊酸钠的作用机制、血药浓度、在治疗双相情感障碍方面的临床应用及安全性，以便为临床应用此药提供参考。

丙戊酸钠；双相情感障碍；研究进展

双相情感障碍是临床上一种比较严重的精神疾病。此病包括抑郁型情感障碍和躁狂型情感障碍。双相情感障碍患者主要有情绪低落、思维迟缓、睡眠质量差、情感悲观或情感高涨、思维奔逸、言行增多等临床表现。国内学者的研究表明，双相情感障碍患者存在严重的认知功能（包括注意力、记忆力等）损害。徐文炜等[1]的研究表明，由于双相情感障碍患者抑郁发作的几率是轻躁狂症患者抑郁发作几率的3倍，故必须对其进行及时有效的治疗。丙戊酸钠、卡马西平均是精神科主要的抗癫痫药。这两种药物均具有稳定患者心境的作用。但是，患者在使用卡马西平进行治疗时，易发生严重的皮肤系统或血液系统的不良反应，故其在临床上的应用频率较低。因此，丙戊酸钠成为临床上治疗双相情感障碍使用频率较高的药物[2]。为了进一步探讨用丙戊酸钠治疗双相情感障碍的临床效果及安全性，笔者对丙戊酸钠的作用机制、血药浓度、在治疗双相情感障碍方面的临床应用及安全性。

1 对丙戊酸钠作用机制的分析

丙戊酸钠是新一代的抗癫痫药物。此药可增加人体内抑制性神经递质γ-氨基丁酸的合成，减少γ-氨基丁酸的降解，升高γ-氨基丁酸的浓度，降低神经元的兴奋性，进而可抑制癫痫的发作[3]。相关的文献中表明，作为非典型抗精神病药，丙戊酸钠具有很好的稳定情绪作用，可作为情绪稳定剂应用于临床中。例如，在康复医学领域中，丙戊酸钠就被广泛地用于治疗脑血管意外及其后遗症中。由于多数老年患者、颅脑外伤患者会发生情绪改变，故可使用丙戊酸钠对其进行稳定情绪治疗。丙戊酸钠属于短链脂肪酸，在肝脏内代谢，并会被转运到线粒体内。丙戊酸钠的代谢途径为：约有30%～40%的丙戊酸钠会被葡萄糖醛酸化，约有10%的丙戊酸钠会在细胞质内被氧化，约有40%的丙戊酸钠会在线粒体内被氧化[4]。在通常情况下，丙戊酸钠的氧化是其代谢的主要途径，其主要生成无毒性代谢产物。国外的研究认为，丙戊酸钠具有稳定心境的作用，可用来治疗偏头痛或情感障碍症。丙戊酸钠的作用机制与该药可有效地调节人体神经的兴奋状态有关，可作为治疗各类神经类疾病和精神类疾病的基础药物[5]。相关的研究证实，用丙戊酸钠治疗急性狂躁、情感障碍、躁狂症或抑郁症等疾病，不仅可有效地控制患者的临床症状，还可稳定其情绪，并可预防其病情的复发[6]。双相情感障碍是兼有狂躁和抑郁两种表现的精神类疾病。此病具有易复发、治疗难等特点。在对双相情感障碍患者进行治疗时，不仅要为其使用基础药物，还应使用丙戊酸钠来改善其情绪和提高其睡眠质量。孟宪春[7]的研究证实，用丙戊酸钠联合喹硫平对双相情感障碍狂躁患者进行治疗，能够在短时间内获得很好的效果，改善其部分认知功能，且不良反应的发生率较低。此治疗方案值得在临床上推广使用。

2 对丙戊酸钠血药浓度的分析

用丙戊酸钠对癫痫患者进行治疗时，其有效的血药浓度为50 μg/mL～100 μg/mL，当其血药浓度＞100 μg/mL，其毒副作用明显增加，但其疗效却未明显增加。此药主要的毒副作用有恶心、呕吐、发胖、脱发、血小板减少和肝功能损害等。有研究表明，与使用碳酸锂治疗双相情感障碍的效果相比，用丙戊酸钠对双相情感障碍患者进行治疗，其临床疗效及预防其病情复发等方面的效果更好。由于不同的患者在使用丙戊酸钠进行治疗时，其治疗的效果存在较大的差异，故临床上对使用丙戊酸钠进行治疗的双相情感障碍患者其用药的有效剂量尚无统一的标准[8]。丙戊酸钠的血药浓度会对双相情感障碍患者的临床疗效及发生药物毒副反应的几率产生影响。因此，使用丙戊酸钠进行治疗的双相情感障碍患者若需要长期用药或增减药量，必须根据对其血药浓度监测的结果判定其治疗的效果，然后再为其调整用药量，以降低其发生药物毒副反应的几率。相关的文献显示，使用色相色谱法、高效液相色谱紫外法、化学发光微粒子免疫分析法(CMIA)、荧光偏振免疫分析法（FPIA）等方法对患者的血药浓度进行监测，均可获得较为准确的监测结果[9]。CMIA具有可定量跟踪分析、灵敏度高、特异性好及检测速度快等优点。用此监测法对使用丙戊酸钠进行治疗的双相情感障碍患者实施血药浓度监测，其检测的灵敏度可达到20 ng/ml，能够有效地识别此药多种逃逸变异的情况，降低漏检率[10]。刘静等[11]采用FPIA对838例使用丙戊酸钠进行治疗的双相情感障碍患者的血药浓度实施监测，结果显示，丙戊酸钠在不同的患者体内代谢的程度存在较大差异。上述研究的结果显示，影响丙戊酸钠在患者体内的血药浓度和临床疗效的因素较多。因此，在为双相情感障碍患者使用丙戊酸钠进行治疗时，临床医生要充分考虑其生理状况、病理特点与药物效果之间的相互作用，及时对其血药浓度进行监测，并根据所得的数据综合考虑多方面因素对其临床疗效所产生的影响，以便为其制定科学、合理的用药方案。目前，在用药治疗情感障碍的相关临床研究中，采用CMIA对患者的血药浓度进行监测的研究较少。有学者使用CMIA、FPIA及质谱法(MS)对患者的全血环孢霉素A的浓度进行监测[12]的结果显示：采用FPIA进行检测的线性范围为0～800 ng/mL，其最低的检测浓度为43.0 ng/mL；采用CMIA进行检测的线性范围为0～1500 ng/mL，其最低的检测浓度为24.1 ng/mL。采用FPIA和CMIA进行检测的结果与采用MS进行检测的相关系数r分别为0.96和0.97；采用FPIA或CMIA进行检测的结果均高于采用MS 进行检测的结果(P＜0.01)；但与采用FPIA进行检测的结果相比，采用CMIA进行检测的测定值明显更低，差异有统计学意义(P＜0.01)。使用Bland-Alman分析法对CMIA、FPIA、MS的检测结果进行一致性分析的结果显示，采用CMIA进行检测的测定结果与采用FPIA进行检测测定的结果相比，其测定结果普遍偏低，平均偏差为-76.5 ng/ml。采用CMIA进行检测的测定结果与采用FPIA进行检测测定的结果相比，其检测的灵敏度和特异性更高，是理想的血药浓度进行监测的方法。此研究结果说明，使用CMIA检测患者血药浓度的效果更好，可将此法作为对使用丙戊酸钠进行治疗的患者实施血药浓度监测的主要方法。张新建等[13]将使用丙戊酸钠进行治疗的患者作为研究对象，分别采用CMIA和FPIA对癫痫患者的血药浓度进行监测，结果显示这两种方法的测定结果具有一致性，说明这两种测定方法可以相互替代。朱福坚等[14]的研究结果显示，使用丙戊酸钠对双相情感障碍患者进行治疗的效果随着其血药浓度的变化而变化。因此，在双相情感障碍患者接受丙戊酸钠治疗时，应密切监测其血药浓度，并及时为其调整用药量，以最大限度地发挥丙戊酸钠的药效，降低其发生不良反应的几率。

3 对丙戊酸钠的临床应用及安全性的分析

大量的临床研究均证实，为双相情感障碍患者使用丙戊酸钠进行治疗的效果显著。但是，丙戊酸钠的药代动力学可因此病患者个体因素的不同而表现出明显的差异。因此，在使用丙戊酸钠对双相情感障碍患者进行治疗时，应对其血药浓度进行监测，以防止其因用药量不足而达不到理想的疗效或因用药量过大而发生毒副反应。笔者建议，在使用丙戊酸钠对双相情感障碍患者进行治疗时要从小剂量开始，根据其血药浓度的监测结果慢慢地为其增加用药量，直至其获得最佳的疗效。目前，临床上虽已证实用丙戊酸钠治疗双相情感障碍的疗效显著，且安全性较高，但仍然需对长期使用丙戊酸钠治疗此病的标准剂量进行深入的研究。

[1]徐文炜，张玉琦，夏鸣华，等.情感障碍患者一级亲属阿尔茨海默病患病风险研究[J].中华老年医学杂志，2013，32(10):1038-1041.

[2]金建烽，严清章，巢亚琴，等.丙戊酸钠、卡马西平对首发躁狂患者体质量及瘦素的影响[J].中国民康医学，2011，23(11):1344-1346.

[3]谢建平，任志斌，马永春，等.选择性5-羟色胺再摄取抑制剂联合丙戊酸钠缓释剂治疗伴激越、焦虑抑郁症的临床观察[J].中国临床药理学与治疗学，2013，18(1):86-89.

[4]费慧芝，胡小娅，邱红梅，等.丙戊酸钠抗抑郁作用涉及改善海马NET和5-HTT表达[J].中国药科大学学报，2016，47(4):474-478.

[5]王明进，侯宗银，梁文香，等.喹硫平与丙戊酸钠治疗双相情感障碍抑郁发作对照研究[J].临床心身疾病杂志，2011，17(5):395-397.

[6]肖涛,郑文静,吴奕珉，等.丙戊酸钠在精神科临床中的应用[J].医学信息，2014，41(30):227.

[7]孟宪春.丙戊酸钠治疗双相情感障碍躁狂发作的疗效观察[J].中国继续医学教育，2016，8(2):162-163.

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[10]张淑华，张海涛，李云凤，等.评价化学发光微粒子免疫分析法检测心肌标志物抗干扰能力[J].标记免疫分析与临床，2016，23(2):216-218.

[11]刘静,王虎军.838例(次)丙戊酸钠血药浓度测定结果分析[J].浙江临床医学，2011，13(2):138-140.

[12]姜德春.丙戊酸钠各种剂型的药代动力学[J].中国当代儿科杂志，2001，3(4 )：430.