粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的研究进展

彭丽娜综述,蔡 淦,丛 军审校

·综 述·

粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的研究进展

彭丽娜1综述,蔡 淦2,丛 军2审校

溃疡性结肠炎(UC)作为难治性消化系统疾病之一，其发病率和复发率逐年升高。UC的治疗手段有限，特别是针对标准治疗方案难治的UC治疗面临诸多棘手的问题。近年来粪菌移植(FMT)在治疗难治性UC上显示出一定的疗效；但现阶段FMT治疗UC的临床应用和普及仍存在许多问题。文章就FMT及其在UC的疗效、安全性和应用前景等方面进行综述。

粪菌移植；溃疡性结肠炎；治疗

溃疡性结肠炎(ulcerative Colitis，UC)是病因和患病机制尚未完全阐明的慢性非特异性结肠炎症，现代研究表明与微生态环境、黏膜的免疫应答、应激、遗传等因素密切相关[1-4]。近年来随着肠道微生态领域研究的深入，肠道菌群对于人类健康的影响有了进一步认识，有研究指出，肠道细菌贯穿UC的整个发生发展过程[5]，肠道菌群与其代谢产物可激活肠黏膜免疫系统，并且能够引起UC遗传易感人群的肠黏膜免疫功能紊乱，从而导致UC[6]，肠道菌群在UC治疗中的作用被逐渐重视[7]。粪菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT) 是将健康供菌者粪便中的功能菌群移植到受菌者胃肠道内，重建正常肠道菌群的微生态治疗方法，已被用于多种胃肠道和代谢性疾病的治疗[8-10]，被认为可在短时间内改变患者的肠道菌群组成[11]。因肠道微生态在UC的发生发展中有着重要的影响，故近年来国外学者已将FMT作为一种挽救性治疗方案应用于UC患者，为UC的治疗提供了新的途径。文章就目前FMT及其在UC治疗中的研究进展作一综述。

1 FMT的起源及应用发展

FMT的应用最早可追溯到距今约2700年的春秋战国时期，《黄帝内经》中就有记载用鸡矢醴治鼓胀[12]。最早将人类粪便用于治疗疾病是东晋葛洪在《肘后备急方》中记载的“绞粪汁，饮数合至一二升，谓之黄龙汤，陈久者佳”、“驴矢，绞取汁五六合，及热顿服，立定”用粪清治疗食物中毒、严重腹泻等，以及用动物粪便治疗疾病[13]。明朝李时珍在《本草纲目》中详细介绍了粪便类药物的主要适应证，包括肠风下血、泄痢、血痢肠风腹痛等，与现代医学中的UC不谋而合[14]。在西方医学中关于粪便治疗疾病的记载始于1697年德国医师所著的《Heilsame Dreck-Apotheke》，该书记载了很多人或动物的粪便来治疗疾病的方法[15-16]。17世纪，FMT开始被应用于兽医中，经口服或直肠给予的方式均获得了不错的疗效。1958年，美国科罗拉多大学医学院Eiseman等[17]首次报道FMT用于治疗人伪膜性肠炎，成功治愈其中3例垂危患者。1983年，瑞典Schwan等[18]首次报道应用灌肠方式的FMT治疗难治性复发性艰难梭菌感染获得了不错的疗效。FMT已被证实能够持久改变和重建受体的肠道微生物群，越来越被认为是一个有效的和安全的治疗胃肠道疾病的治疗方法。目前FMT主要在澳洲、北美和欧洲的少数医院和诊所实施，已应用于治疗炎症性肠病、难治性复发性艰难梭菌感染、慢性便秘、肠易激综合征、代谢综合征和肥胖等疾病[19]；这项技术的研究、应用以及知情同意等工作在中国仍属于起步阶段，目前尚未形成标准化模式，而相关的法律法规也在进一步完善之中。

2 FMT在UC中的应用

Bamias等[20]研究发现，肠道菌群失衡引起的自身免疫反应的异常激活可能是炎症性肠病的潜在机制。抗生素、益生菌、益生元等作为调节菌群的治疗方法开始被研究，但均因疗效不佳仅作为辅助治疗[21]。直到1989年，Bennet等[22]首次报道成功治愈1例严重的UC患者，随后又报道了9例经FMT治疗6周内痊愈的UC患者，经13年的随访和结肠镜检查，其中6例无复发，2例仅有轻微的慢性炎症。此后关于FMT治疗炎症性肠病的研究得到重视，FMT开始成为潜在的、安全有效的治疗方案。一项FMT治疗炎症性肠病的荟萃分析发现，63%的UC患者病情能够得到缓解[23]。有研究表明，与克罗恩病比较，FMT治疗UC的有效性更强[24]。FMT不仅能改善部分患者的临床症状、减少药物用量，而经且长期随访发现还具有缓慢促进黏膜愈合的作用[25]。研究显示FMT对克罗恩病的治疗效果并不理想，4例接受3次FMT治疗的慢性复发性克罗恩病患者，并未有显著的临床疗效及内镜下的改善，且治疗8周后患者的肠道菌群组成又恢复到了治疗前的水平[26]。有多项个案报道指出，FMT对于经免疫抑制剂、激素治疗无效的难治性克罗恩病可诱导临床和(或) 内镜缓解，但存在复发现象[27-29]。目前FMT在克罗恩病的临床应用研究尚缺乏RCT试验，其治疗克罗恩病的有效性亦有待验证。

3 FMT在UC治疗中的疗效分析

2003年有报道记录了6 例严重的反复发作的UC患者经FMT治疗获得了完全的临床症状、结肠镜检以及组织学治愈[30]。Borody等[31]对6例接受免疫抑制剂和(或)美沙拉嗪治疗的重度顽固性UC患者给予FMT治疗，临床症状和内镜下表现缓解，提示FMT对治疗UC有效且复发率低。Moayyedi等[32]的随机对照试验显示，24%的FMT组患者和5%的对照组患者获得临床缓解，组间差异有统计学意义，且该试验还提示对于初发患者早期采用FMT或可延长缓解期，减少复发。Rossen等[33]的随机双盲试验结果显示，12 周时30.4%的异体FMT组患者和20.0%的自体FMT组患者均获得临床缓解。这两项随机对照试验均肯定了FMT对UC的治疗价值，但效果有别，可能与两项研究的治疗次数、治疗剂量不同以及实验室方法学上的差异有关。研究讨论中所强调的方法学问题有待在后续研究中得到明确。Cui等[34]采用阶梯疗法对16例激素依赖型UC患者行FMT治疗，结果显示57.1%患者临床症状可得到改善，28.6%患者能够获得临床缓解，该研究认为FMT有望成为治疗激素依赖型UC的一种新的尝试。FMT对于UC不仅可达到临床缓解且可达到临床及组织病理学的治愈[35]。2012年，一项对62例UC患者的回顾性分析表明，接受FMT治疗的患者中67.7%达到临床完全缓解[36]。FMT在UC的治疗中日益得到重视，很多专家也对其治疗效果及方案进行了研究，由此可见FMT治疗UC的远大应用前景。上述研究均缺乏大样本量，FMT是否能作为治疗UC行之有效的方式仍然需大样本、多中心的临床研究证实。

4 FMT的实施方式

FMT有多种不同的实施方式，包括鼻饲管、胃镜、肠镜、灌肠等，其中灌肠是最简便可行的方式，而结肠镜因更接近病变部位，较灌肠更有效，通过鼻饲管或胃镜较通过肠镜和灌肠途径用量少[37]，也有应用口服、冷藏胶囊式的FMT[38]，口服胶囊简便易行，但活菌消耗、胶囊封装技术、胶囊胃内滞留等问题尚有待解决。对于严重腹泻、结肠炎症范围广泛、内镜插入结肠有风险或不能插入的患者，经中消化道可能是最佳移植途径[39]。外科消化道造瘘后也可从造瘘口输注进行FMT，可预防或治疗手术后应激性、抗生素等致肠道菌群失调。近年来，建立粪便捐献库从而使用标准化的冷冻粪便样品作为FMT的原材料被认为在临床中更加可行[40-41]；服用粪菌液胶囊的腹泻总缓解率达90%，这项研究初步验证了口服、冷藏胶囊式的FMT的实现形式更具有可行性与安全性[42]。

5 FMT应用于UC存在的问题

5.1 FMT的不良反应 FMT常见的不良反应主要有腹部不适、腹胀、腹泻、便秘、发热等，多在2 d内缓解，其他不良反应多与粪菌输注路径有关[43]。Kunde等[44]对青少年UC患者研究显示，首次接受FMT治疗后有5%的患者会出现寒战、发热、嗳气、腹泻、腹胀、便秘等表现，但上述不良反应多数可自行缓解。关于FMT的临床报道有极少数出现严重不良反应的病例：De Leon等[45]报道了1例长期处于缓解期的老年男性UC患者未接受免疫抑制剂或美沙拉秦治疗，因出现CDI后给予FMT，结果导致UC复发。Angelberger等[24]对5例仅接受抗菌药物和益生菌制剂治疗的中-重度UC患者实施了FMT，结果2例接受FMT后症状加重。Quera等[46]报道了1例FMT治疗合并RCDI的老年克罗恩病患者，FMT后24h出现菌血症。由于FMT应用于UC的治疗相关病例中不良事件和治疗相关性缺乏对照很难严格确定，因此需要采用标准化方法的随机对照临床试验来定性定量分析FMT治疗的安全性。所以在FMT广泛应用于治疗UC之前，其长期疗效及安全性仍需要进一步的研究。

5.2 FMT的伦理与社会问题 FMT治疗UC目前面临的现状是在别无选择的情况下才成为其最佳治疗方案，更多的是作为试验性治疗手段开展。尽管FMT给许多疾病的治疗开辟了新领域， 但其仍处于初期发展阶段， 面临着知情同意、风险受益评估、隐私和保护、商业化等问题[47]。审美学缺陷和伦理社会学等问题将成为其发展并走向临床治疗的“硬伤”。随着标准化的粪菌分离和移植、安全性和风险的有效评估以及加强FMT的审批及监管措施，或可成为未来提升FMT临床实践可行性的方式。

6 FMT治疗UC的应用前景

Petrof等[48]将健康人粪便分离出的33 种细菌培养后制成细菌混合物，通过常规的FMT途径成功治愈了2例复发性CDI患者，揭示用粪人工组合菌群移植(synthetic microbiotatransplantation，SMT)代替FMT的可能性。这种标准化模式的SMT，不但可获得安全可控的细菌来源，并进行有效质控，减少供体筛查环节，还可将做成冻干粉或胶囊的人工合成细菌直接口服或经内镜输入。因此，标准化SMT或将是FMT治疗UC的重要发展方向[49]。基于FMT的疗效带给科学家的启示和肠道菌群宏基因组的研究，发现和开发新的菌群干预靶标或途径，也是一个重要的新技术转化领域[19]。虽然如此，FMT治疗UC仍然处在临床试验阶段，进一步发展需更深入的探索。

7 结 语

因UC的发病机制不明，导致其治疗存在不确定性，长期疗效不佳，而治疗目的主要为诱导病情缓解、维持缓解、恢复并维持正常的肠道菌群调节功能、提高患者生活质量[50]。FMT作为一种安全又合理的治疗UC的方案之一，有着广阔的应用前景。但是粪便的构成非常复杂，以现有的研究技术难以鉴定粪便全部成分，对于FMT存在未知的风险可能。此外，研究发现肠道微生物群的组成与肥胖、代谢综合征及自身免疫性疾病等疾病的发生有关，而FMT后是否会导致或影响这些疾病的发生发展尚不明确。所以未来还需要大规模、多中心的随机对照试验来研究FMT治疗UC的安全性及可行性，并为FMT治疗UC制定相应的规范和指南；但不可否认的是FMT治疗UC仍然具有无法比拟的优越性。

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(本文编辑：刘玉巧)

国家自然科学基金青年基金(81202661)

1. 200021上海，上海中医药大学曙光临床医学院；2. 200021上海，上海中医药大学附属曙光医院脾胃病科

蔡 淦,E-mail: caiganp@126.com

彭丽娜,蔡 淦,丛 军.粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的研究进展[J].东南国防医药，2017,19(2):171-174.

R574

A

1672-271X(2017)02-0171-04

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.02.015

2017-02-08；

2017-02-28)