胃癌CINV患者血浆胃饥饿素水平变化及其临床意义

王宏波，刘洋，公衍玲

(1即墨市人民医院，山东青岛266200；2青岛科技大学化工学院)

胃癌CINV患者血浆胃饥饿素水平变化及其临床意义

王宏波1，刘洋2，公衍玲2

(1即墨市人民医院，山东青岛266200；2青岛科技大学化工学院)

目的 探讨胃饥饿素(Ghrelin)在胃癌化疗相关恶心呕吐(CINV)发生中的作用。方法 选择行根治性远端胃切除术的胃癌患者102例，术后行FOLFOX4方案化疗1周期，化疗后出现CINV者74例(CINV组)，未出现CINV者28例(非CINV组)。所有患者分别于化疗前1天及化疗第2、3、4、6、12天检测血浆Ghrelin和胃排空率。血浆Ghrelin检测采用ELISA法，胃排空率检测采用标准试餐与钡条行上腹部X线摄片法。 比较两组化疗前后血浆Ghrelin水平和胃排空率变化；分析CINV组胃排空率与血浆Ghrelin水平的关系。结果 CINV组血浆Ghrelin水平及胃排空率在化疗第2～4天较化疗前明显下降(P<0.05或<0.01)，非CINV组二者变化不明显(P均>0.05)；相关分析发现，CINV患者胃排空率与血浆Ghrelin水平下降呈直线相关关系(R2=0.814 3，P<0.05)。结论 Ghrelin可能参与胃癌CINV的发生；其机制可能与胃排空延缓有关。

胃癌；化疗相关性恶心呕吐；胃饥饿素；胃排空率

胃癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，病死率较高，外科手术是其主要治疗手段[1]。辅助化疗对于降低肿瘤的复发和转移、提高患者5年生存率等具有重要意义[1,2]。化疗相关恶心呕吐(CINV)是化疗过程中最常见的不良反应，严重者会导致患者发生脱水、电解质紊乱、营养缺乏，从而降低对化疗的依从性，部分患者因此中止化疗[3,4]。胃饥饿素(Ghrelin)是一种含有28个氨基酸的多肽，可促进生长激素释放、调节食欲和营养摄入、促进胃肠运动和胃液分泌[5～7]。在啮齿类动物发生CINV的早期阶段，循环血中Ghrelin水平下降，给予外源性Ghrelin可明显缓解CINV症状[8]。本研究探讨血浆Ghrelin水平与胃癌CINV的关系，旨在为胃癌CINV的防治提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年8月～2016年7月在即墨市人民医院行根治性远端胃切除术的胃癌患者102例，均经胃镜活检组织病理检查明确诊断。纳入标准：①远端胃癌，组织学分型为胃腺癌；②国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会胃癌TNM分期标准(2010)Ⅱ期以上；③身体状况较好，KPS评分≥90分。排除合并严重心、肝、肺、肾等重要脏器疾病者，血液系统疾病以及有其他部位恶性肿瘤者。所有患者术后3周行FOLFOX4方案化疗：奥沙利铂85 mg/m2静滴2 h，第1天；亚叶酸钙200 mg/m2静滴，第1、2天；5-氟尿嘧啶(5-Fu)400 mg/m2静推，第1、2天，5-Fu 600 mg/m2持续静滴，第1、2天；14天为1周期。化疗1周期结束，根据WHO关于化疗药物引起恶心、呕吐的分级标准[9]，出现CINV者74例(CINV组)，男51例、女23例，年龄(50.7±14.9)岁；未出现CINV者28例(非CINV组)，男18例、女10例，年龄(48.5±11.2)岁。两组性别、年龄具有可比性。

1.2 血浆Ghrelin及胃排空率检测 ①血浆Ghrelin检测：所有患者于化疗前1天及化疗第2、3、4、6、12天清晨空腹采集肘静脉血2 mL，离心取上层血浆，-20 ℃保存；采用雷杜RT-6100酶标仪、ELISA法检测血浆Ghrelin。②胃排空率检测：所有患者于化疗前1天及化疗第2、3、4、6、12天，采用标准试餐与钡条行上腹部X线摄片法检测胃排空率。检测前禁食8 h，检测时服用标准试餐，即康师傅排骨碗面1盒(80 g)，100 ℃开水400 mL泡熟，15 min内食用完毕，进餐期间服用含25根钡条的胶囊。进餐5 h后行上腹部X射线检查，记录胃内钡条数量。胃排空率(%)=[(25-胃残留钡条数量)/25]×100%。以进餐后5 h胃排空率低于50%为胃排空延缓。分析CINV组血浆Ghrelin水平与胃排空率的关系。

2 结果

2.1 两组化疗前后血浆Ghrelin水平及胃排空率比较 见表1。

表1 两组化疗前后血浆Ghrelin水平及胃排空率比较±s)

注：与同组化疗前1天比较，*P<0.05,#P<0.01；与同时间点非CINV组比较，△P<0.01。

2.2 CINV组血浆Ghrelin水平与胃排空率的关系 直线相关分析显示，CINV组血浆Ghrelin水平与胃排空率呈直线相关关系(R2=0.814 3，P<0.05)。

3 讨论

呕吐是胃的逆蠕动，是胃的运动形式之一。呕吐发生的不同时期均存在胃运动功能紊乱。Cabezos等[10]研究发现，恶心呕吐的发生伴随胃运动的停滞、胃排空延迟以及胃扩张，并呈剂量依赖关系。CINV是一个相当复杂的病理反射过程，其发生机制复杂，目前尚未完全阐明。一般认为，化疗药物主要通过以下三个途径引发呕吐[11，12]：①损伤消化道黏膜，促进肠嗜铬细胞释放5-羟色胺(5-HT)等物质，刺激肠壁传入迷走神经上的5-HT受体，兴奋延髓呕吐中枢；②作用于第四脑室的催吐化学感受区；③感觉、精神因素直接刺激大脑皮质通路导致呕吐，此类多见于预期性CINV，是一种条件反射，大多是因为患者在前一次化疗时经历了难以控制的CINV，在下一次化疗开始之前即出现恶心呕吐。

Ghrelin最早在大鼠胃组织提取物中分离、纯化的一种含有28个氨基酸的多肽，是迄今为止发现的生长激素促分泌素受体惟一的天然内源性配体[13]。Ghrelin的组织分布较广，如丘脑、垂体、甲状腺、心脏、胰腺、肺、肾、胎盘、肌肉、生殖系统和脂肪组织等[13]。Ghrelin具有促进生长激素分泌，调节摄食及机体新陈代谢、促进胃酸分泌等一系列生物学活性[14]。近年发现，Ghrelin还是一种促食欲素，目前其在CINV中的作用越来越受到关注。有研究发现，在雪貂脑室内注射Ghrelin可显著减少腹腔注射顺铂引起的干呕和呕吐次数[15]；大鼠给予顺铂24、48 h，下丘脑Ghrelin分泌量显著下降，侧脑室微量注射Ghrelin可显著增加摄食量[16]；在肿瘤化疗相关性消化不良的动物模型中，胃和下丘脑Ghrelin受体会发生适应性上调，同时伴有血浆乙酰化Ghrelin比例升高，但Ghrelin mRNA表达未见增加[17]。

本研究102例胃癌患者，化疗后74例患者出现不同程度CINV，CINV的发生率与Mitchell等[18]报道相似；CINV组血浆Ghrelin水平及胃排空率在化疗第2～4天较化疗前明显下降，而非CINV组二者变化不明显；相关分析发现，CINV患者血浆Ghrelin水平与胃排空率呈直线相关关系。推测血浆Ghrelin水平降低与CINV的发生有关，化疗药物可导致血浆Ghrelin水平降低，进一步引起胃排空延迟。Ghrelin有可能成为治疗CINV的一个新靶点。

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国家自然科学基金资助项目(81300281)；山东省高等学校科技计划项目(J15LK12)。

公衍玲(E-mail： hanyu_ma@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.08.018

R735.2

B

1002-266X(2017)08-0059-03

2016-10-18)