TRPV1通道与炎症的研究

2017-03-13宋倩倩

当代临床医刊 2017年6期

关键词：辣椒素离子通道体温

黄坤李会宋倩倩

(青岛大学附属医院,山东青岛 266555)

TRPV1通道与炎症的研究

黄坤李会宋倩倩

(青岛大学附属医院,山东青岛 266555)

TRPV1通道(瞬时感受器电位香草酸受体1)是一种非选择性的阳离子通道其主要表达于中枢神经系统和外周神经系统当中。研究发现该离子通道参与多种生物学功能调控如(1)参与体温的调节(2)对抗血压升高(3)抗癫痫病的治疗(4)缓解胰腺炎的疼痛等。研究发现TRPV1通道对于炎症的治疗也有一定的作用，本文主要对TRPV1通道进行简单的介绍并进一步探讨该通道与炎症间的关系。

TRPV1通道；炎症；离子通道

1 TRPV1通道的定义与和通道的生物学特征

瞬时感受器离子通道家族(TRP家族)包括多种非选择性的阳离子通道。在TRPV亚型的六个成员中(TRPV1-TRPV6)TRPV1受体是最早被发现，并且具有较好的生物学特性。TRPV1通道(瞬时感受器电位香草酸受体1)是一种非选择性的阳离子通道并且是一种配体门控的离子通道。TRPV1通道与TRP家族的其它成员具有相同的特征，其作为TRPV家族重要一员被广泛的研究。研究发现TRPV1通道可以被多种刺激所激活，如各种物理和化学刺激因素：高温环境(温度≥43℃)、低pH值(酸性环境)、电压、摩尔渗透压浓度、内源性大麻素如花生四烯酸乙醇胺、PIP2、树脂毒素和辣椒素等。

TRPV1通道最早是在外周传入纤维中被发现并且被认为是初级感觉神经元伤害性信号的检测器。TRPV1通道在机体中具有较为广泛的表达，目前已知该通道分布在睾丸、心脏、肺、胃和脑部。特别是在外周神经系统中，TRPV1通道高度表达在脊髓背根神经节神经元、三叉神经节神经元和初级感觉神经元中主要参与痛觉的感受、痛觉的传递和调节等过程；在中枢神经系统中，TRPV1通道主要参与体温的调节、突触神经递质的释放和突触的传递以及细胞凋亡等生理功能。TRPV1通道参与对多种生理功能的调控，该通道对一些外周神经系统疾病和中枢神经系统疾病具有重要的临床指导意义。

2 TRPV1通道的结构和功能

TRPV1通道是一种编码蛋白其分子量为95KD，主要由838个氨基酸构成。TRPV1通道的结构属于四聚体结构，该四聚体由四个单体构成每个单体由六个跨膜区域(S1-S6)和S5与S6之间内嵌的发卡结构构成。对TRPV1通道结构研究中发现，通道的N端和C端均位于胞内，在TRPV1通道的N端发现了三个锚蛋白的结合位点，其C端具有TRP结构域。当配体激活受体后，每个单体中的S2和S3的构象发生改变从而调节TRPV1通道的生物学功能。

研究发现某些作用于TRPV1通道的药物在炎症相关的疼痛、神经性疼痛、组织损伤导致的疼痛和多发性硬化症的治疗中具有很好的疗效。动物实验结果表明：当使用TRPV1通道的阻断剂阻断该离子通道后，小鼠的炎症反应和神经疼痛的伤害性明显得到有效的缓解。

随着对TRPV1通道研究的不断深入，人们发现TRPV1通道在体温调节中发挥了重要的调控作用。当TRPV1通道被其选择性受体拮抗剂阻断后，发现体温会明显升高即所说的高温症，实验结果表明体内的TRPV1通道通过调控大脑的温度感受区域从而对体温不间断的进行调控。当阻断通道或者某些原因导致的TRPV1通道不能正常工作没有及时发出降温信号，则体温升高。同样这也很好阐述当人们食用含有辣椒素(TRPV1通道的激动剂)的食物后大量流汗的原因，即大脑通过一系列的信号来降低人们的体温，从而将体温维持在正常的范围之内。研究表明内脏中的TRPV1通道也可以发出降温的信号从而对体温进行调控。综上所述，TRPV1通道发挥的重要作用之一就是体温调节作用。

TRPV1通道还参与了某些中枢神经系统疾病如焦虑症的治疗。研究表明在中枢神经系统中TRPV1通道在神经元中突出的可塑性和大脑的兴奋性的作用被广泛研究。调控TRPV1通道的活性已被有效的证实可以调控神经元的兴奋性。TRPV1通道还参与了由香草酸和内源性大麻素介导的海马长时程增强和抑制效应。长时程抑制效应会抑制新的记忆能力的形成，相反长时程增强效应能够促进记忆的形成。TRPV1通道还能够诱导齿状回上GABA的释放。在对小鼠大脑切片实验中发现，热刺激或者给予辣椒素刺激后大脑中枢神经系统产生长时程增强效应，当再给予辣椒素受体阻断剂后则明显抑制了辣椒素所引起的生物学效应。正如TRPV1通道的拮抗剂用于缓解末梢神经中的疼痛那样，也许TRPV1通道的拮抗剂在不远的将来可以用于像癫痫等某些中枢神经系统疾病的治疗。

3 炎症相关

近年来炎症被人们越来越多的关注，炎症的产生主要是血管内皮细胞和白细胞、中性粒细胞、单核巨噬细胞和淋巴细胞相互作用的结果，炎症反应的最主要的特征就是白细胞渗出。白细胞渗出是指白细胞经靠边、附壁、滚动和游出等过程从循环血液中进入组织中，然后在趋化因子等的作用下到达病灶区域识别、附着、包围和吞入最后杀灭和降解病原的过程。在整个过程中血管内皮细胞在其中发挥着至关重要的作用。研究发现血管内皮细胞和和血管疾病的发生之间存在的密切的联系，国外研究数据表明了炎症和血管内皮细胞功能的异常是心血管疾病发生的一个新的危险因素。研究证实血管内皮损伤后所导致的内皮功能障碍：如NO的合成降低、内皮素合成增加等均会影响血管的收缩和舒张功能。

随着研究不断深入，发现TRPV1通道在炎症的发生过程中起到了一定保护作用。当炎症产生后会释放许多炎症因子，这些炎症因子能够与TRPV1通道之间发生相互作用，从而使人们产生痛觉或者痛觉过敏等，并且这些反应可以通过不同的信号通路等进一步调控TRPV1的活性。

在外周神经系统上，当激活TRPV1通道后该通道能够介导炎症反应。当皮下注射TRPV1通道的激动剂-辣椒素后会导致神经源性炎症的产生，该炎症的产生与末梢神经TRPV1敏化从而释放炎症介质存在密切的相关性。同样TRPV1通道活化后也介导了炎症介质的释放如可以参与细胞中IL-6基因和蛋白表达的上调。激活表皮角质形成细胞中的TRPV1通道后会促进COX-2(环氧酶-2)的释放。皮肤角质形成细胞中表达的TRPV1通道，在皮肤表面温度以及渗透压的调控中发挥了重要的调控作用。此外神经细胞中表达的TRPV1通道不仅参与了外界刺激条件下炎症介质的释放过程，该离子通道还参与了对传导疼痛信号的调控作用。

TRPV1通道在辣椒素、低PH环境、热刺激启动的正常信号传递机制的发挥了调控作用，而酸性环境下可以促进TRPV1通道对辣椒素和热刺激的反应的灵敏度。当炎症反应产生时，通常会出现低PH值和温度升高两种现象，该现象可能进一步导致双向致敏反应，因此推测TRPV1通道在对炎症反应的调控过程中起到作用。此外研究表明坏死性胰腺炎中感觉神经元上的TRPV1通道被激活，并且有P物质和CGRP的释放，从而导致疼痛。同样TRPV1基因敲除小鼠在诱发炎症后，该小鼠对炎性痛觉不敏感，当该小鼠的神经节传入神经被修复或者重新表达肌肉和皮肤传入神经纤维上的TRPV1通道后，该小鼠对炎性痛觉的敏感度增强。其进一步证明TRPV1通道参与了炎性疼痛过程，并与炎症的发生和发展之间存在紧密的相关性。

在胃肠道中TRPV1通道具有抑制炎症反应的作用，从而对肠道起到保护作用。与正常人相比，患有结肠炎的病人外周感觉神经和上皮细胞中TRPV1通道的数量均显著增加。在内毒素休克的模型中TRPV1基因的缺失会增加病人腹腔内炎症介质的释放和肝脏的损伤，使病人患上败血性休克的风险升高。另外研究表明：切除动物的感觉神经后，动物对感染产生合适的炎症反应能力降低。敲除TRPV1通道的小鼠在温暖环境下,对脂多糖刺激其体温升高的调节能力显著降低。

炎症反应产生时，组织通过释放多种炎症介质从而对机体进行调控，研究表明TRPV1通道受到例如缓激肽(BK)、前列腺素(PG)、神经生长因子(NGF)等炎症介质的调节，且主要通过一些激酶起作用，包括PKC、PKA和Scr。也是通过这些激酶与TRPV1相互作用。NGF本身也是促炎症介质，当给TRPV1敲除小鼠注射NGF时并不能引起炎症反应说明NGF诱导的痛觉增敏主要是通过TRPV1激活而起作用的。而PKA、PKC则是通过对通道上的特异位点进行磷酸化来激活TRPV1，从而介导炎症反应的。