钙结合蛋白S100A13与肿瘤关系的研究进展

王奕平,周家华

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009； 2.东南大学附属中大医院 肝胆胰中心，江苏 南京 210009)

钙结合蛋白S100A13与肿瘤关系的研究进展

王奕平1,周家华2

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009； 2.东南大学附属中大医院 肝胆胰中心，江苏 南京 210009)

S100钙结合蛋白A13是S100蛋白家族中的一员。目前研究显示S100A13结构特殊，可能具有独特的生物学功能，其表达与甲状腺肿瘤、黑色素瘤、肝癌、肺癌等有关。S100A13可能成为某些肿瘤的预后标志物和靶向治疗的靶点。本文作者就S100A13与肿瘤的研究进展作一综述。

S100A13； 肿瘤； 预后； 综述

S100钙结合蛋白家族中目前有21个成员，它们结构功能相似，通过调节细胞内外钙离子的水平和钙离子有关的信号通路共同调节对细胞的反应，具有促进细胞增殖、血管生成、组织损伤修复等生物学功能[1- 4]。S100蛋白家族与肿瘤的生长、侵犯和转移及预后等密切相关[1,4- 5]。S100A13是S100蛋白家族中较新的一员，与S100蛋白家族成员结构和功能相似，但研究表明S100A13在结构、功能及生理学等特性又不同于其他S100蛋白家族，这预示着S100A13可能具有独特的生物学功能。现就S100A13蛋白的结构、功能及肿瘤诊疗之间的研究进展作一综述。

1 S100A13的结构与功能

1.1 S100A13的结构基础

S100A13 cDNA序列特征由Wicki等[6]1996年第1次报道。作为S100蛋白家族的新成员，其基因位于人染色体的1q21，4个外显子和3个内含子，全长8 979 bp，编码98个核苷酸，S100A13蛋白呈酸性。S100A13单体包含4个α螺旋，N端EF手型结构由H1、loop1和H2组成；C端手型结构由H3、loop2和H4组成。第1个手型结构由高选择性钙离子的螺旋-环-螺旋配基构成，两侧为疏水区，中央为铰链区；第2个EF手型结构中有1个特殊的氨基酸残基，其羧基端最后11个氨基酸由2个精氨酸和6个赖氨酸残基组成，这个特殊的羧基端是影响Ca2+结合与其他靶蛋白相互作用并发挥生物学功能的关键[7]。Li等[8]发现,S100A13与其他S100蛋白家族有一个明显的区别，组成蛋白的α螺旋表现为双亲性分子，而这个特殊的结构可能是S100A13调节和释放FGF- 1和IL- 1α的重要基础。

1.2 S100A13的分布与功能

1.2.1 S100A13在组织中分布 Wicki等[6]在体外试验中发现,S100A13 mRNA在多个细胞中表达，见于骨骼肌、心肌、胰腺、卵巢及小肠等细胞。随后，Ridinger等[9]也发现,S100A13 mRNA在卵巢、小肠等细胞中水平较高，不同区域的脑细胞表达不同，在膀胱、子宫、甲状腺、乳腺、阑尾、气管及胎盘中也可见少量表达；S100A13蛋白在甲状腺滤泡细胞、睾丸间质细胞及部分脑细胞中呈高表达。

1.2.2 S100A13在细胞中的功能 S100A13独特的结构能结合Ca2+、Zn2+和Cu2+等离子，通过结合这些离子调节细胞内外的信号传导，在组织修复、炎症反应、血管生成及肿瘤生长等病理生理过程中发挥重要作用。S100A13与3种结构不同但功能相似的抗过敏药物(氨来呫诺、色甘酸钠、曲尼司特)结合后肥大细胞释放炎性颗粒减少，提示S100A13可能与炎症反应有关[10]。S100A13还能调节分泌成纤维细胞生长因子1(fibroblast growth factor- 1,FGF- 1)，通过人为减少人脐带静脉内皮细胞中S100A13的表达，FGF- 1蛋白释放随着S100A13的下调而被减少[11]。在缺氧、热休克及应激等条件下，依赖Cu2+，S100A13通过羧基端的氨基酸残基与FGF- 1酸性半胱氨酸结合，结合Cu2+和p40 Syt1形成复合体，随后跨膜转运参与非经典分泌途径释放FGF- 1[12- 14]，通过FGF- 1发挥一部分生理学功能。FGF- 1广泛分布于组织，参与血管生成、炎症、肿瘤生长和伤口愈合等重要过程[15]。S100A13还能与FGF- 1相互作用，在子宫内膜异位症中共同促进血管生成[16]。S100A13还能与晚期糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end products，RAGE)C2区域结合形成四聚体复合物而引发细胞凋亡途径，引起细胞凋亡[17]。

2 S100A13与肿瘤的关系

2.1 S100A13与甲状腺肿瘤

Zhong等[18]研究S100A13对甲状腺癌TT细胞的影响以及人体组织基因芯片中S100A13和高迁移率族蛋白A1(high mobility group A1,HMGA1)的表达发现，慢病毒调节降低S100A13的表达能够抑制甲状腺癌细胞的致癌性，siRNA调节降低HMGA1的表达则抑制了肿瘤细胞的侵袭力；在组织基因芯片中，发现S100A13和HMGA1在甲状腺癌中的表达明显高于正常甲状腺组织(P=0.007，P=0.000)，据此推测S100A13和HMGA1参与调节甲状腺肿瘤的生长和侵袭。

Martinez- Aguilar等[19]利用选择反应监测质谱分析和稳定同位素分析两种方法比较了甲状腺正常组织、甲状腺滤泡状腺瘤、甲状腺滤泡状癌及甲状腺乳头状癌中S100蛋白家族的表达，发现甲状腺乳头状癌中S100A13明显高于甲状腺滤泡状腺瘤、甲状腺滤泡状癌、正常的甲状腺组织，并利用Western blot论证了同样的结论，认为S100A13是诊断甲状腺乳头状癌潜在的肿瘤标志物。Dinets等[20]利用细针穿刺活检(Fine needle aspiration biopsy，FNAB)得到甲状腺囊液，然后利用质谱分析(Mass spectrometry,MS)、免疫组织化学(immunohistochemistry，IHC)、免疫印迹法(Western blot,WB)和酶联免疫吸附法(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)等方法分析了甲状腺囊肿及甲状腺囊性乳头状癌中细胞角蛋白19(Cytokeratin19，CK- 19)和S100A13蛋白含量，发现甲状腺囊性乳头状癌中的CK- 19和S100A13的含量更高，提示在FNAB中检测S100A13和CK- 19可能用于鉴别甲状腺肿瘤的类型，提高FNAB的敏感性。

国内刘畅等[21]利用免疫组化的方法检测了甲状腺癌、甲状腺腺瘤及正常甲状腺的S100A13和FGF- 1的表达，发现甲状腺癌中的S100A13、FGF- 1阳性率明显高于其他组，认为S100A13与FGF- 1联合应用可鉴别甲状腺肿瘤类型。

2.2 S100A13与皮肤黑色素瘤

一项瑞典的研究指出S100A13基因的表达与恶性黑色素瘤的侵袭有关，S100A13 mRNA的水平与黑色素瘤的TNM分期、复发风险和患者的生存状态存在很大关系[22]。Azimi等[23]在一项研究中发现，皮肤黑色素瘤化疗无效组中的S100A13蛋白表达明显高于化疗敏感组，认为S100A13表达的高低可以用来评估黑色瘤对化疗是否敏感。而根据Massi等[24]的研究，在人黑色素改变的标本中利用免疫标记半定量分析S100A13、FGF- 1和血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor，VEGF- A)的表达，并且利用实时PCR定量分析S100A13 mRNA的水平，发现恶性黑色素瘤中的S100A13、VEGF- A密度和微血管密度明显高于良性病变，而且S100A13 mRNA的表达水平与恶性程度呈正相关，说明S100A13与VEGF- A共同作用支持血管再生，认为S100A13能够促进血管生成并且可以作为黑色素瘤的预后标志物。

2.3 S100A13与其他肿瘤

Pierce等[25]在一个体外细胞试验中发现，S100A13与肺癌细胞的侵袭性有关，在高侵袭性的肺癌细胞中S100A13含量较高，而利用RNAi消耗S100A13 mRNA后细胞的侵袭性明显下降，认为S100A13可能与肺癌细胞的转移侵袭有关。张鹤等[26]利用免疫组化技术分析肝癌、癌旁及正常肝脏组织中的S100A13蛋白的表达发现，肝癌组织中S100A13明显高于癌旁及正常组织。Landriscina等[27]评估多种神经胶质瘤中微血管密度、FGF- 1、S100A13和VEGF- A的表达发现,FGF- 1在肿瘤中普遍表达，而S100A13和VEGF- A则在高级别胶质瘤中表达较高，并且S100A13、VEGF- A和微血管密度的表达与胶质瘤分级有关，意味着S100A13和VEGF- A的表达促进了高级别神经胶质瘤的血管生成。

3 总结与展望

恶性肿瘤的预后普遍较差，特别是胰腺癌，5年生存率仅8%[28]，如果能发现1个敏感性和特异性较高的肿瘤标志物，则能够指导肿瘤的诊疗。目前多个研究提示可以把S100A13作为肿瘤的预后标志物之一，但缺乏一些高质量的临床试验验证这个结论。另一方面S100A13与FGF- 1共同作用促进血管生成，这在肿瘤转移、浸润等方面占据重要的作用，一旦肿瘤的新生血管被阻断，肿瘤营养不良，就会逐渐缩小，从而为外科根治性手术提供基础。因此，S100A13可能是抗肿瘤治疗的靶点，未来可以根据这方面研发靶向治疗的药物，但是S100A13在组织中广泛表达，无疑增加了药物开发的难度。综上所述，S100A13可能成为肿瘤潜在的预后标志物及靶向治疗的靶点。

[1] BRESNICK A R,WEBER D J,ZIMMER D B.S100 proteins in cancer[J].Nat Rev Cancer,2015,15(2):96- 109.

[2] LECLERC E,HEIZMANN C W.The importance of Ca2+/Zn2+signaling S100 proteins and RAGE in translational medicine[J].Fron Biosci(Schol Ed),2011,3:1232- 1262.

[3] HERMANN A,DONATO R,WEIGER T M,et al.S100 calcium binding proteins and ion channels[J].Front Pharmacol,2012,3:67.

[4] DONATO R,CANNON B R,SORCI G,et al.Functions of S100 proteins[J].Curr Mol Med,2013,13(1):24- 57.

[5] NASSER M W,ELBAZ M,AHIRWA R,et al.Conditioning solid tumor microenvironment through inflammatory chemokines and S100 family proteins[J].Cancer Lett,2015,365(1):11- 22.

[6] WICKI R,SCHAFER B W,ERNE P,et al.Characterization of the human and mouse cDNAs coding for S100A13,a new member of the S100 protein family[J].Biochem Biophys Res Commun,1996,227(2):594- 599.

[7] SHAO X,LI C,FERNANDEZ I,et al.Synaptotagmin- syntaxin interaction:the C2 domain as a Ca2+- dependent electrostatic switch[J].Neuron,1997,18(1):133- 142.

[8] LI M,ZHANG P F,PAN X W,et al.Crystal structure study on human S100A13 at 2.0 A resolution[J].Biochem Biophys Res Commun,2007,356(3):616- 621.

[9] RIDINGER K,SCHAFER B W,DURUSSEL I,et al.S100A13.Biochemical characterization and subcellular localization in different cell lines[J].J Biol Chem,2000,275(12):8686- 8694.

[10] SHISHIBORI T,OYAMA Y,MATSUSHITA O,et al.Three distinct anti- allergic drugs,amlexanox,cromolyn and tranilast,bind to S100A12 and S100A13 of the S100 protein family[J].Biochem J,1999,338 (Pt 3):583- 589.

[11] CAO R X,YAN B,YANG H L,et al.Effect of human S100A13 gene silencing on FGF- 1 transportation in human endothelial cells[J].J Formos Med Assoc,2010,109(9):632- 640.

[12] LANDRISCINA M,BAGALA C,MANDINOVA A,et al.Copper induces the assembly of a multiprotein aggregate implicated in the release of fibroblast growth factor 1 in response to stress[J].J Biol Chem,2001,276(27):25549- 25557.

[13] SIVARAJA V,KUMAR T K,RAJALINGAM D,et al.Copper binding affinity of S100A13,a key component of the FGF- 1 nonclassical copper- dependent release complex[J].Biophys J,2006,91(5):1832- 1843.

[14] KATHIR K M,GAO L,RAJALINGAM D,et al.NMR characterization of copper and lipid interactions of the C2B domain of synaptotagmin I- relevance to the non- classical secretion of the human acidic fibroblast growth factor (hFGF- 1)[J].Biochim Biophys Acta,2010,1798(2):297- 302.

[15] MOHAN S K,RANI S G,YU C.The Heterohexameric Complex Structure,a Component in the Non- classical Pathway for Fibroblast Growth Factor 1 (FGF1) Secretion[J].J Biol Chem,2010,285(20):15464- 15475.

[16] HAYRABEDYAN S,KYURKCHIEV S,KEHAYOV I.FGF- 1 and S100A13 possibly contribute to angiogenesis in endometriosis[J].J Reprod Immunol,2005,67(1- 2):87- 101.

[17] RANI S G,SEPURU K M,YU C.Interaction of S100A13 with C2 domain of receptor for advanced glycation end products (RAGE)[J].Biochim Biophys Acta,2014,1844(9):1718- 1728.

[18] ZHONG J,LIU C,CHEN Y J,et al.The association between S100A13 and HMGA1 in the modulation of thyroid cancer proliferation and invasion[J].J Transl Med,2016,14:80.

[19] MARTINEZ- AGUILAR J,CLIFTON- BLIGH R,MOLLOY M P.A multiplexed,targeted mass spectrometry assay of the S100 protein family uncovers the isoform- specific expression in thyroid tumours[J].BMC Cancer,2015,15:199.

[20] DINETS A,PERNEMALM M,KJELLIN H,et al.Differential protein expression profiles of cyst fluid from papillary thyroid carcinoma and benign thyroid lesions[J].PLoS One,2015,10(5):e0126472.

[21] 刘畅,曹仁贤,钟警,等.甲状腺癌组织中S100A13、FGF- 1表达及意义[J].实用癌症杂志,2009,24(1):19- 21,25.

[22] WELINDER C,JONSSON G,INGVAR C,et al.Feasibility study on measuring selected proteins in malignant melanoma tissue by SRM quantification[J].J Proteome Res,2014,13(3):1315- 1326.

[23] AZIMI A,PERNEMALM M,FROSTVIK STOLT M,et al.Proteomics analysis of melanoma metastases:association between S100A13 expression and chemotherapy resistance[J].Br J Cancer,2014,110(10):2489- 2495.

[24] MASSI D,LANDRISCINA M,PISCAZZI A,et al.S100A13 is a new angiogenic marker in human melanoma[J].Mod Pathol,2010,23(6):804- 813.

[25] PIERCE A,BARRON N,LINEHAN R,et al.Identification of a novel,functional role for S100A13 in invasive lung cancer cell lines[J].Eur J Cancer,2008,44(1):151- 159.

[26] 张鹤,黄朋,部先文,等.钙结合蛋白S100A13在肝癌组织中的表达及其临床意义[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2011,18(2):206- 210.

[27] LANDRISCINA M,SCHINZARI G,di LEONARDO G,et al.S100A13,a new marker of angiogenesis in human astrocytic gliomas[J].J Neurooncol,2006,80(3):251- 259.

[28] SIEGEL R L,MILLER K D,JEMAL A.Cancer Statistics,2017[J].CA Cancer J Clin,2017,67(1):7- 30.

2017- 03- 06

2017- 05- 04

国家自然科学基金资助项目(6590000141)

王奕平(1990-)，男，浙江天台人，在读硕士研究生。E- mail:380961096@qq.com

周家华 E- mail:zhoujh@seu.edu.cn

王奕平,周家华.钙结合蛋白S100A13与肿瘤关系的研究进展[J].东南大学学报：医学版，2017，36(4)：670- 673.

R730.23

A

1671- 6264(2017)04- 0670- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.04.036