法规标准滞后:“中国制药”难以走向世界

邱锐

“中国制造”早已遍布全球，“中国制药”却很少见诸国际市场。迄今为止，内地只有18款药品被包含在世卫通过预认证的药品清单中，与之相对，印度则有355款药物入围。业内人士认为，原因在于中国大多数仿制药的质量达不到世界卫生组织的要求。

美国《制药经理人》杂志2016年6月发布了最新一期“全球制药50强榜单”。美国有18家药企上榜，成为上榜企业数目最多的国家，紧随其后的国家是日本，有8家企业上榜。而2016年，除传统美欧日企业，西班牙、意大利、南非等国的制药企业也开始登台亮相，并逐渐成为常客。但该排行榜已经连续发布16年，尚无一家中国药企进入排行榜。

不仅是国际市场，国内民众对于国产药质量也缺乏信心。此前曾有媒体报道，“目前三甲医院使用的药品近五成为外资品牌，进口药已占到国内市场一半以上”，而这一状况的前提还是，进口药价格远远高于国产药，不少患者难以负担而不得不选择国产药。

2015年7月22日，国家食药监总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，随后导致83%企业撤回注册申请，则从另一个角度显示了中国药品的质量不甚理想的现状。业内人士告诉《凤凰周刊》记者，“很有理由怀疑此前注册下来的新药的有效性和安全性”。

为何“中国制药”不能像“中国制造”一样受到国内外广泛认可？在中国外商投资企业协会药品研制与开发行业委员会（RDPAC）原执行总裁卓永清看来，答案或许在于，此前数十年，国内药品注册监管法规与国际社会严重脱节，导致药物质量与安全性得不到国际市场的认可。

卓永清在日本、中国台湾、香港和内地等国家和地区拥有近四十年医药行业从业经验，曾经代表行业协会，多次参与台湾地区药品监管法规现代化的工作。在任職RDPAC期间也领导会员单位，协调其他药品行业协会，参与近年内地药品审评审批改革和药品管理法规的工作。许多建议，得到了相关单位的采纳。

他在日前接受《凤凰周刊》专访时表示，台湾制药业在20世纪80年代同样遇到了内地制药业目前所面临的问题，但经过革新药物管理制度、提高药品标准、转型升级制药产业等手段，目前所生产的药品已融入国际市场，并得到广泛认可。幸运的是，内地制药业也已经意识到问题的严重性，开始逐渐提高药物管理标准。相信在“阵痛期”之后，内地药企的实力将会得到极大提升，最终做出获得国内外认可的好药，进军全球市场。

“吃进去什么，排出来什么”

凤凰周刊：在你看来，“中国制药”不能像“中国制造”一样得到国内外市场广泛认可的原因是什么？

卓永清：造成上述局面的原因，很大程度上在于此前几十年来，内地药品管理要求与国际社会要求有很大不同。规矩不一样，药企发展方向自然也就不一样。

在药品注册管理制度方面，内地制药业由仿制药起家，在1985年《药品管理法》出台之前，监管部门并没有对药品注册和生产形成较为有效的管理。经过多次修订，现行《药品管理法》实施于2001年，存在的问题仍然是，对国内药品上市管理标准偏低。相比发达国家的药企，国内药企无论是申请仿制药还是创新药，都较容易获得上市许可。

以研制仿制药为例，监管部门要求内地药企所生产的药物能够做到与国外原研药活性成分一致即可。但问题在于，一粒药的药效不仅取决于活性成分，还与制造工艺和原料辅料等密切相关。后者同样会影响药物在病人体内的吸收情况和安全性。有些仿制药有可能因为生产工艺不过关，患者服用后达不到应有的血药浓度，进而药效大打折扣。曾有人这样“开玩笑”，说某药企生产的仿制药，吃进去是什么样子，排出来还是什么样子。

美国、日本等发达国家的通行做法则是，衡量仿制药和原研药之间的生物等效性。也就是说，患者在服用仿制药之后，只有人体组织浓度或者血药浓度等指标的变化程度和原研药在人体内产生的变化一致才算是合格。因此在发达国家，药企生产一款仿制药，同样需要大量投资，研究原料、辅料以及生产工艺等各个环节。

正是由于国内外药品监管标准的不同，中国内地生产的大部分药品只能在国内销售，无法打入国际市场，药企自然也很难在国际上拥有竞争力。

凤凰周刊：使用这种按照较低监管标准生产的仿制药，会产生哪些害处？

卓永清：对于患者来说，最主要的害处就是药品的疗效得不到保证。无效的药，是对病人危害最大的药之一。

对中国制药产业来说，药品监管标准低所产生的危害更大，这使得许多大陆药企没有动力去做高水平研发。几年前，国内仿制药的研发生产流程大致是：药物研究所研究对照着国外某种创新药的分子式，逆向研制出主要成分和生产工艺，然后将其卖给药厂；药厂的工作则是按照流程生产药物，然后装进胶囊里，并不需要特别高端的技术。

当时，国内一些比较有远见的药厂着手研发，反被视为异类。而且，在药品招标制度只注重价格是否最便宜的背景下，当时注重研发的药企还顶着巨大的市场压力。

更多国内药厂的主业则是生产比较不需要研发投入、对环境污染大、附加价值低的原料药。这些原料药在许多发达国家是不允许被生产的，所以生产厂家将产能转移到国内偏远地区对GDP需求强烈，但对环境要求低的地区。这也是为什么一直有业内人士指责内地制药业是低水平、重复建设的原因。

内地制药业正在经历一场转型“阵痛”

凤凰周刊：2015年7月22日，食药监总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，应该算是一种提高监管标准的举措。你如何看待通知下发后，8 3%企业撤回注册申请这一现象？

卓永清：这则公告引发了一场内地制药业的大地震，影响特别巨大。一个例子是，2016 年 10 月食药监总局药品审评中心共承办新的药品注册申请以受理号计有209个，再创全年最低水平。可见内地制药业正在经历一场“阵痛”。

对于83%企业撤回注册申请，许多人都在指责药企或合同研究组织涉嫌造假。但我认为，卫计委等国家相关管理部门也应负有重要责任。

卫计委管理着参与临床试验的医院。卫计委和药监局共同为一些具有临床试验能力的医院颁发执照，表明这些医院具有实施临床试验的资质。药企也只能在这些医院中进行临床试验。但就像给司机颁发驾照一样，不能发了驾照之后就不管司机是否遵守交通规则了。

许多药企曾和我抱怨，他们找了正规药物临床试验机构，但试验结果还是不可信。问题就出在这些机构自身。身为三甲医院，这些医院里的医生临床任务工作非常繁重，基本无暇顾及临床试验，而临床科研又是一个对专业技术能力要求非常高的工作。比如，参加试验的医生需要按照临床试验计划入组病人，然后在随访时，监控病人服药情况，并及时做记录。

但现实的情况是，许多医院根本不重视临床试验，在病人入组时都不加以监管，收入了许多并不符合试验要求的病人，数据记录和管理也比较混乱，甚至参加试验的医生变动也很大。经常有专家医生拿到项目之后，交给手下人去做，至于下面的人是否用心就难以监控了。

另外，目前内地具有临床试验资质的医院只有五百多家，远远满足不了临床试验的需求。许多药企和合同研究组织甚至要求着医院做试验，根本没有能力对医院进行监管。上述种种现象，都会对临床试验结果的真实性造成很大影响。

许多医院不重视临床试验的原因之一，还在于卫计委制定的医院评价体系。评价一家三甲医院，临床试验能力只占总分数的1.5%。这对于院长来说基本没有吸引力。当然，也有医院非常重视临床试验，比如北京腫瘤医院，原因是世界肿瘤研究的进展非常迅速，如果不参加国际临床试验，很快就会落后于世界水平。

基于此，我认为卫计委应当在评价制度方面向临床试验方向倾斜，甚至从医院分离出来，成立专门的临床试验机构。这也符合医改的发展方向。因为随着分级诊疗制度的不断落实，三甲医院的病人数量会有所减少，肯定需要重视临床科研。而且在世界范围内，临床试验已经成为一个产业。许多国际医院收入的六七成都依赖于此，东欧国家的医院现在就在积极抢占这块“大饼”。所以国内医院也应当看重这个未来的盈利点。

凤凰周刊：20世纪8 0年代初，中国台湾地区制药业的状况和内地当前类似，但目前，台湾已经开始施行对于药品管理最为严格的“国际医药品稽查协约组织”（PIC/S）标准，并且其所生产的药品大都可以进入全球市场。台湾制药业是如何转型成功的？

卓永清：台湾地区制药业曾经出现的低水平、重复建设问题，原因与目前内地基本相同，就是对药品管理要求较低。但是当时台湾的药品监管部门意识到，台湾药物市场实在太小，如果药品只能在本地销售，制药业是没有前途的。所以在1988年，台湾药品监管部门就要求所有仿制药厂必须按照欧美要求，进行生物等效性试验。

提高监管标准之后，台湾制药业同样出现了“阵痛”，经历一轮大规模合并、退出、转型。药厂数量从四百多家下降了一半多。在推动加入PIC/S过程中药厂又减少了一半。许多药厂开始转型，许多药厂投入新药研发，另外一些专攻于自己最擅长的领域，比如某一种制剂、中药或者非处方药（OTC））等。而现在，台湾已经实行PIC/S标准，其所生产的药品可以直接进入欧美市场。

当然，从监管角度来说，台湾也有自身特点。首先，因为地方实在太小，所以大家都很重视信誉。参加临床试验的各方，如果被发现造假，是非常丢脸的事情，对今后的发展非常不利。此外，因为和内地医生的考核方式不同，在很多台湾医生看来，参加一个创新药临床试验，特别是国际合作临床试验，是一个累积经验和名声的好机会，所以他们也会特别爱惜“羽毛”。造假则意味着今后没有机会再次参加临床试验。

另外一个特点是，仅仅作为一个地区，台湾就有128家医院有资格做药物临床试验。与内地发放执照的方式不同，台湾将临床试验评价融合到医院等级评定的过程中。比如，如果被评为“教学医院”，意味着这家医院肯定有资格做临床研究。同时，如果被评为“教学医院”，也意味着教育部、科技部以及台湾全民健康保险会对其更好地支持。药物临床试验机构多，就会给予药企和CRO更大的选择权，所以各方能够进行平等的交流，共同研究如何做好临床试验。

凤凰周刊：在当前监管标准逐步提高的背景下，你如何看待内地制药业未来的发展？

卓永清：既然游戏规则已经改变，内地制药业的转型发展是非常有希望的。对仿制药做一致性评价、严格临床试验管理等，都意味着国内对于药品管理的标准正在逐步与国际接轨，审批部门也在增加人力，提高审评水平，引入国际准则，改善对医药企业的沟通和服务，强化核查工作。这些组合拳将迫使药企提升研发实力，提高药品质量。

未来，一旦药品能够进入国际市场，相关各方就会获得更大的回报，也会反过来促进国内药厂更好地发展，最终形成一个良性循环。我所接触的许多药厂，现在正在用非常认真的态度来研发创新药，推动仿制药一致性评价工作。这就是一个非常好的开始。