小肠神经内分泌肿瘤研究进展

张天梅，南 琼

云南省消化疾病研究所昆明医科大学第一附属医院消化内科，云南昆明650032

小肠神经内分泌肿瘤研究进展

张天梅，南 琼

云南省消化疾病研究所昆明医科大学第一附属医院消化内科，云南昆明650032

近年来，小肠神经内分泌肿瘤(small intestinal neuroendocrine neoplasms，SI-NENs)的诊断率显著上升，越来越受到人们的重视。SI-NENs缺乏典型的临床表现，诊断时往往已发生肠系膜和淋巴结转移，目前手术切除仍是SI-NENs唯一能够实现治愈的治疗方法，对于不能进行手术治疗的患者可根据个体情况考虑行局部介入治疗、肽受体放射性核素治疗和药物治疗。本文就SI-NENs的临床诊断和治疗进展作一概述。

神经内分泌肿瘤;小肠;诊断;治疗

小肠神经内分泌肿瘤(small intestinal neuroendocrine neoplasms，SI-NENs)是一种来源于小肠 APUD细胞系的肿瘤，以往认为SI-NENs是一种少见肿瘤，但目前研究显示，小肠肿瘤的发病率上升［1］，SI-NENs是一种惰性肿瘤，且缺乏特异性临床表现，因此，目前仍然很难对SI-NENs进行早期诊断。小肠原发性NENs位于黏膜下层，且直径小，因此，大多数SI-NENs在诊断时已经发生转移或局部淋巴结浸润，从而失去治愈性手术的机会。与消化道其他部位的NENs相比，SINENs不仅更容易发生转移，且预后更差［2］。如何提高SI-NENs的早期诊断率是目前临床工作中的一个重要问题。手术切除仍是目前治疗SI-NENs的治愈性治疗手段，而对于疾病进展、失去手术机会的患者可考虑局部介入治疗、全身药物治疗和肽受体放射性核素治疗。新的治疗技术能显著提高NENs患者的生存质量并延长生存时间。本文对SI-NENs目前的诊断和治疗进展作一概述。

1 诊断

1.1 临床表现 根据NENs是否出现与激素分泌相关的症状，可将NENs分为功能性肿瘤和无功能性肿瘤。十二指肠NENs可分为十二指肠胃泌素瘤、生长抑素瘤和无功能性肿瘤。90%的十二指肠NENs是无症状的，十二指肠NENs常因患者出现上腹部隐痛(37%)、上消化道出血(21%)、贫血(21%)、黄疸(18%)等症状行胃镜检查时发现;较其他部位十二指肠NENs，壶腹部NENs更易出现症状，约60%的壶腹部NENs可出现黄疸［3］。另外，(10±3)%的十二指肠NENs会合并卓艾综合征。

空回肠NENs占小肠肿瘤的30% ～50%。空回肠肿瘤大多数是在发生转移寻找原发肿瘤时被发现，或是在筛查时被偶然发现［4］。最常见的空回肠NENs的症状是非特异性腹痛，其他可能出现的非特异症状包括体质量减轻、乏力。少部分患者因为发生肠梗阻而发生恶心、呕吐，因胆汁淤积发生黄疸甚至消化道出血［5］。相比于其他部位的 NENs，空肠、回肠、阑尾及盲肠更容易发生典型的类癌综合征［6］。类癌综合征是肿瘤细胞释放不能被门静脉或肺循环清除的5-羟色胺、激肽和激肽释放酶等物质进入血液循环的结果，包括腹泻、支气管痉挛、右心衰竭、皮肤潮红。

1.2 生物标志物检测 CgA是目前用于诊断NENs最常用的肿瘤标志物，在80% ～90%的NENs患者中表达。

十二指肠NENs易合并卓艾综合征，因此，对于十二指肠NENs除了检测CgA外，还应检测血清胃泌素，如果出现高胃泌素血症和高胃酸(基础胃酸pH≤2或胃酸分泌≥10 mmol/L)，则需要进一步行分泌素刺激试验以确诊卓艾综合征［7］。

对于空肠和回肠NENs，应当检测24 h尿5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyin-doleacetic acid，5-HIAA)，5-HIAA诊断空回肠NENs发生类癌综合征的灵敏度为73%，特异度为100%［8］，5-HIAA的检测应当严格控制饮食，以免出现假阳性。

SI-NENs发现时往往已是晚期，以往认为直径＜1 cm的NENs很少发生转移，但目前有研究报道称，直径＜1 cm的空回肠NENs中，肝转移的发生率为12%［9］，此时已失去手术治愈的机会，因此，早期诊断SI-NENs很重要，目前的研究发现了一些新的可早期诊断SINENs的生物标志物，Cui等［10］通过激光捕获显微切割技术获得的细胞较邻近的微环境细胞OR51E1高表达，提示OR51E1可能是OR51E1蛋白可能用作SINENs的组织生物标志物。Darmanis等［11］研究筛选出9 种蛋白质:IGFBP2、IGF1、SHKBP1、ETS1、IL1a、STX2、MAML3、EGR3和XIAP可用于早期诊断分化良好的SI-NENs。然而，这些蛋白质的诊断价值尚需进一步研究。

1.3 病理 和消化道其他部位的 NENs一样，SINENs可依据最新的2010年［12］WHO的分类方法中的增殖情况，即Ki-67指数及核分裂数将SI-NENs分为3类:(1)NENs(核分裂数＜2个/10 HPF，Ki-67阳性指数≤2%)、G2级(核分裂数为2～20个/10 HPF，Ki-67阳性指数3% ～20%);(2)神经内分泌癌，按组织学和增殖活性分级为NENs G3级(核分裂数＞20+/10 HPF，Ki-67阳性指数 ＞20%);(3)混合性腺 NENs是同时具有腺管形成的经典腺癌和NENs形态特点的上皮性肿瘤，每种成分至少占30%。不同分级的肿瘤恶性程度不同，预后差异大，Untch等［13］对75例十二指肠NENs患者的临床病理资料进行回顾性分析，用WHO 2010年分级系统对肿瘤进行分级，结果显示，G1、G2、G3 级的复发率分别为 7%(4/54)、29%(2/7)、50%(5/10)，肿瘤分级与预后密切相关。

1.4 影像学检查 SI-NENs的影像学检查手段包括内镜、超声内镜(EUS)、小肠造影、CT、MRI、胶囊内镜、小肠镜、放射性核素扫描、PET等。

内镜检查是消化道肿瘤重要的直观的检查手段，十二指肠NENs能够通过上消化道内镜观察到，然而，由于空肠和回肠NENs病灶较小，且位于黏膜下层，所以通过常规的消化内镜探测空肠回肠NENs的灵敏度较低，只有当远端空肠回肠的肿瘤从回盲瓣脱垂至结肠时能够通过结肠镜检查发现病灶。

胶囊内镜和双气囊小肠镜对诊断近端空肠回肠有一定的效果，但这两种检查有耗时长的缺点，另外，气囊小肠镜并发症高，有发生小肠穿孔、肠梗阻和胰腺炎的风险［14］，因此不能作为常规检查，目前并没有得到广泛应用。与气囊小肠镜相比，胶囊内镜是一种非侵入性的检查，患者能耐受，但对SI-NENs不能进行准确定位，与消化内镜相比，也不能对病灶进行活组织检查和切除。

CT是被广泛应用于临床的传统影像学检查，目前多层计算机断层扫描越来越显示出其在SI-NENs中诊断、术前评估中的重要价值。有研究［15］报道，CT小肠成像诊断SI-NENs的灵敏度为94.1%，明显高于胶囊内镜(35.3%)。

64层螺旋CT具有分辨率高、扫描速度快、图像精细和准确的优点，对诊断SI-NENs有很高的灵敏度和特异度。Soyer等［16］用64层螺旋CT对22例病理确诊为SI-NENs的患者进行检查，并对64层螺旋CT的灵敏度、特异度及准确性进行分析，结果显示，22例患者共发现25个NENs病灶，64层螺旋CT诊断每个NENs病灶的敏感度为76%(19/25，95%CI:55% ～91%)，而诊断每个 NENs患者的灵敏度为 86%(19/22，95%CI:65% ～97%)，特异度为100%(6/6，95%CI:54% ～100%)，准确度为89%(25/28，95%CI:72% ～98%)。

大多数NENs都有高密度生长抑素受体的表达，生长抑素受体显像(somatostatin receptor scintigraphy，SRS)即将放射性核素标志物的生长抑素类似物如奥曲肽引入人体，使其与肿瘤细胞表面的生长抑素受体特异性结合，从而使肿瘤显像。SRS技术相较于其他的定位诊断技术，对生长抑素受体阳性的NENs提供了敏感而特异的定位诊断，对肿瘤转移灶能进行准确诊断。Dahdaleh等［17］研究发现，CT和 SRS在对 SINENs的诊断中有互补作用，CT能更精确地显示解剖细节，而SRS可以明确NENs的性质，且能够诊断肝转移病灶。

核医学在NENs诊断方面同样发挥着重要作用，18F-脱氧葡萄糖(F-FDG)PET是一种可显示组织葡萄糖代谢的分子，成像技术18F-FDG PET可评估肿块与邻近脏器、血管的关系，预测手术的可行性，并可发现肿瘤的远处转移灶，用于生长抑素受体显像阴性的患者［18］。

2 治疗

2.1 局部肝转移灶治疗 SI-NENs常伴肝脏转移，与正常肝脏不同，肝转移瘤主要通过肝动脉供血，因此，对于不能进行外科手术的患者可进行选择性肝动脉化疗栓塞治疗术来控制肝转移病灶［19］。经动脉介入治疗的优点是手术创伤小、并发症少、可重复进行。常用的栓塞剂包括碘油、明胶海绵、聚乙烯醇(PVA)等。

射频消融术能控制肝转移灶，减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，分经皮射频消融和腹腔镜下射频消融术两种，用于肝动脉栓塞治疗失败的患者［20］。

2.2 肽受体放射性核素治疗 多数NENs细胞表面表达有生长抑素受体(somatostatin receptors，SSTR)，放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)依据配体与受体特异性结合的特性，以放射性核素标记配体，借助配体的靶向作用将放射性核素导向受体表达的肿瘤组织，起到靶向治疗的目的。以往研究认为，PRRT对分化较差、进展期的NENs具有较好疗效，可用于生长抑素类似物治疗失败的患者［21］。但有研究显示肽受体放射性核素对治疗分化良好的NENs同样有很好的治疗效果，Hörsch等［22］的一项前瞻性研究显示，297例消化道NENs中SI-NENs有80例，大多数肿瘤分化良好，Ki-67增殖指数的中位数为5%，用放射性核素钇-90(Y-90)和镥177(Lu-177)对患者进行1～8周期肽受体放射性核素治疗，结果显示，在肽受体放射性核素治疗后的1～92个月随访时间内，患者平均生存期为87个月，亚组分析结果显示，对于增殖率＜20%的NENs，肽受体治疗的效果最好。

2.3 生物治疗 生物治疗主要包括干扰素和生长抑素类似物治疗，干扰素很早就被用于NENs的治疗，但使用过程中常出现慢性乏力和流感样症状等不良反应，所以，临床通常与生长抑素类似物联合应用或用于生长抑素类似物耐药后的治疗。

生长抑素类似物是治疗NENs的常用药物，能控制激素分泌过多引起的症状。目前最有效的长效制剂包括长效奥曲肽和兰瑞泰。SSTR有5个亚型，研究［23］显示，SSTR2表达高的患者其总生存时间更长，提示生长抑素类似物治疗SSTR2阳性患者治疗效果更好。另外，Deutsch等［24］研究发现，用长效生长抑素类似物联合减瘤手术方法治疗发生转移的SI-NENs能显著提高患者的长期生存率。

新型靶向治疗药物包括受体酪氨酸激酶抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂等，目前的研究表明，新型靶向治疗药物与生长抑素类似物联合使用安全有效，能明显改善患者的症状。Bajetta等［25］用雷帕霉素靶蛋白抑制剂联合长效奥曲肽对50例NENs患者进行治疗，结果显示，仅少数患者发生轻度药物相关不良反应，包括皮疹、口腔炎和腹泻。患者对药物治疗反应率高。

2.4 手术治疗 手术切除是唯一能够治愈SI-NENs的治疗手段，SI-NENs手术治疗方案的选择主要根据患者的肿瘤部位、肿瘤类型、组织分化程度、肿瘤生物学、肿瘤分期及个体情况。手术前影像检查判断肿瘤的分期很重要，术前检查应准确判断是否存在肠系膜淋巴结转移和肝转移。

肿瘤直径＜10 mm，局限于黏膜下层的十二指肠NENs很少发生淋巴结和远处转移，内镜下局部切除是对于此类肿瘤安全有效的治疗手段［26］。内镜下切除方法主要有内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)和内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)，Kim 等［27］对 38 例十二指肠NENs患者的41个病灶进行内镜下切除，其中18个肿瘤采用EMR治疗，16个肿瘤采用内镜下黏膜套扎术(EMR with a ligation device，EMR-L)，环周状预切开后行EMR治疗3个，ESD治疗4个，结果显示，整块切除率为95%，完整切除率为98%，5例术中发生出血，无一例发生穿孔，17个月的随访时间内未发现复发，提示内镜下手术是治疗十二指肠NENs安全有效的方法。十二指肠壶腹部的肿瘤很少见，常引起黄疸，Jayant等［28］研究显示，对于十二指肠壶腹部肿瘤行胰十二指肠切除术预后良好。

空肠回肠NENs大多直径小，且缺乏典型的临床表现，因此，大多数SI-NENs在发现时已是局部晚期肿瘤，发生远处转移，Habbe等［29］对 97例空肠回肠NENs患者的临床特点、治疗情况和预后资料进行回顾性分析，结果显示，97例患者中仅有6例在发现时为无浸润和转移的部肿瘤(Ⅰ/Ⅱ期肿瘤)，29例患者伴淋巴结浸润(Ⅲ期)，62例患者发生远处转移(Ⅳ期)，Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ期空肠回肠NENs患者通过手术治愈的比例分别为100%和69%，Ⅳ期患者失去治愈性手术的机会，接受姑息性手术治疗。多变量分析结果显示，切除不完整和远处转移的肿瘤其无病生存期更低。对于存在转移的SI-NENs，建议切除原发病灶并清除淋巴结以预防肠系膜纤维化和小肠梗阻。Landry等［30］对1 364例空肠和回肠NENs患者的手术治疗进行分析，结果提示，区域肠系膜淋巴切除术加原发肿瘤切除能显著提高SI-NENs患者的生存情况。

综上所述，近年来，SI-NENs发病率上升，SI-NENs缺乏特异性症状，易漏诊、误诊，在诊断时往往已发生转移，目前尚缺乏灵敏度、特异度均高的早期诊断SINENs的生物标志物;SI-NENs的确诊依靠病理检查，新的分级分类方法能与肿瘤的恶性程度对应好;影像学检查对SI-NENs的诊断和术前评估发挥重要作用。如何提高SI-NENs的早期诊断率尚需进一步研究。目前手术治疗仍是SI-NENs唯一治愈的方法，对于生长抑素受体阳性的患者可注射长效生长抑素类似物以减轻激素分泌相关症状。新型的靶向治疗药物亦对SINENs提供新选择，对于肝转移灶可行局部治疗如经肝动脉化疗栓塞和局部射频消融术。

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(责任编辑:马 军)

Research progress of small intestinal neuroendocrine neoplasms

ZHANG Tianmei，NAN Qiong
Yunnan Provincial Research Institute of Digestive Diseases，Department of Gastroenterology，the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650032，China

Small intestinal neuroendocrine neoplasms(SI-NENs)have been diagnosed with increasing frequency over the past years.Patients of SI-NENs usually lack of typical clinical symptoms，so most of the patients have lymph node and liver metastases at the time of diagnosis.Surgery resection is still the only treatment that can cure the disease，for those who lost the chance of surgery，transvascular interventional therapy，peptide receptor radionuclide therapy and drug therapy can be considered.In this paper，the research progress of SI-NENs was reviewed.

Neuroendocrine neoplasms;Small intestinal;Diagnosis;Treatment

R735.3+2

A

1006-5709(2017)08-0948-04

2016-09-18

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.08.029

张天梅，硕士，研究方向:消化道肿瘤的早期诊断和治疗。E-mail:535218994@qq.com

南琼，副教授，研究方向:消化道肿瘤的早期诊断和治疗。E-mail:nanqiong75@163.com