不同分子分型乳腺癌术后复发转移风险及其时间分布规律*

刘玲玲 林 芳 韩耀风 安汉祥 方 亚△

不同分子分型乳腺癌术后复发转移风险及其时间分布规律*

刘玲玲1,2林 芳1,2韩耀风1,2安汉祥3△方 亚1,2△

目的 探讨不同分子分型乳腺癌术后复发转移风险及其时间分布规律。方法 收集345名2004年1月1日-2012年12月31日于厦门市某三甲医院手术治疗的女性乳腺癌患者资料，根据免疫组化结果将乳腺癌分成Luminal A、Luminal B、BCL和Her-2/neu 4种分子分型，随访其复发转移情况，末次随访时间为2014年9月30日。用寿命表法估计不同分子分型乳腺癌患者未复发转移生存率和复发转移风险，同时用log-rank检验进行组间比较，进一步地，采用Cox回归分析其复发转移的影响因素。结果 术后总复发转移率为36.5%，Her-2/neu、Luminal B、Luminal A和BCL型患者的复发转移率依次为47.89%、35.26%、32.10%和29.73%。单因素和多因素结果均表明，分子分型影响患者术后复发转移(P<0.05)，Her-2/neu型患者的术后复发转移风险最高，是Luminal A的2.27倍(P<0.05)。BCL型的术后复发转移风险呈三峰分布，其余均为双峰型；Her-2/neu和BCL型首次高峰出现在术后第1年，Luminal A和Luminal B型则为第2年；4种分型的另一高峰为术后第5年；BCL型在术后第3年还出现一次小高峰。结论 分子分型对乳腺癌术后复发转移具有预测价值，且不同分子分型患者术后复发转移风险不同，其时间分布呈一定规律性。

乳腺癌 分子分型 复发转移 风险 时间分布

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，已成为全球恶性肿瘤的第五位死因[1]，发病率在我国女性恶性肿瘤中居首位[2]，每10万人中有35～45人患乳腺癌[3]。目前该病治疗以手术为主，但术后复发转移是治疗失败的主要原因，严重威胁患者健康，有数据表明，我国女性乳腺癌患者术后复发转移率高达5%～30%[4]，且大多发生在术后2年内[5]。研究证明乳腺癌复发转移风险与组织学类型和病理分期相关，但临床研究发现即使组织学类型和病理分期相同的患者，其预后也有较大的差异[6]。分子分型是随着现代生物学治疗理念发展起来的生物学分型，能较好反映肿瘤的生物学行为，2011年St Gallen国际乳腺癌会议提出乳腺癌的分子分型与其预后相关，但国内尚缺乏不同分子分型乳腺癌患者的术后复发转移风险及其时间分布研究。因此本文通过收集厦门市某三甲医院乳腺癌手术患者信息，了解不同分子分型乳腺癌患者的术后复发转移情况及时间分布规律，分析分子分型对术后复发转移的影响，为制定个体化干预方案提供依据。

资料与方法

1.资料来源

本研究资料来源于2004年1月1日-2012年12月31日在厦门市某三甲医院接受手术治疗的女性乳腺癌患者。纳入标准：经病理组织学确诊；原发病灶已进行乳腺癌根治术、改良根治术、保乳术等；信息完整，可以进行术后随访。排除初诊时已发生远处转移者。

2.收集方法

由2名调查员摘录所有符合纳入排除标准的患者病案信息，并相互核查。摘录内容有患者基本信息、疾病情况、治疗情况、术后复发转移情况等。其中基本信息包括首诊年龄、乳腺癌家族史、首诊时是否绝经等；疾病情况包括肿瘤原发灶分期(T分期)、肿瘤直径、N分期、雌激素受体(ER)表达、孕激素受体(PR)表达、表皮生长因子受体2(HER-2)表达等；治疗情况包括手术方式、术后是否化疗、术后是否放疗等；术后复发转移情况包括是否发生复发或转移、复发或转移时间等。依据Goldhirsch A[7]等分类标准，按免疫组化结果(ER、PR和HER-2的表达)将乳腺癌分为4种分子类型：Luminal A型、Luminal B型、Her-2/neu型和BCL型(表1)。

表1 乳腺癌分子分型分类依据

3.随访

通过复诊或电话等方式对纳入对象进行随访，包括术后是否复发转移及其发生时间、诊断方式等；以患者手术之日为随访起点，出现复发转移为随访终点，以失访、死亡及随访结束时未发生复发转移为截尾数据；末次随访日期为2014年9月30日。

4.统计分析

用寿命表法估计未复发转移生存率和复发转移风险，用log-rank检验进行组间比较，根据文献[8-9]选定N分期、T分期、肿瘤家族史、绝经、首诊年龄、手术方式、术后化疗和术后放疗等混杂因素后，用Cox回归模型探索分子分型对术后复发转移的影响；用Excel 2010录入和整理数据，统计分析在SPSS 20.0软件中完成，检验水准α取0.05。

结 果

1.患者基本情况

共收集345例乳腺癌患者信息，以Luminal B型居多，占45.21%，其次是Luminal A型(23.48%)和Her-2/neu型(20.58%)，BCL型最少(10.72%)；患者平均首诊年龄为47.92(21～85)岁，肿瘤直径小于5cm患者占多数(87.0%)，T分期集中在T2期(49.3%)和T1期(31.6%)；中位随访时间为52.8(1～137)月；79.7%患者采用改良根治术，91.3%患者进行术后化疗，仅42.6%患者采用术后放疗；126例患者术后发生复发转移，复发转移率为36.5%，Her-2/neu型、Luminal B型、Luminal A型和BCL型的术后复发转移率依次为47.89%、35.26%、32.10%和29.73%。不同分子分型患者在肿瘤直径、T分期等特征分布上差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 不同分子分型乳腺癌术后患者的基本情况n(%)

2.乳腺癌术后复发转移影响因素

log-rank检验结果显示，分子分型对患者术后复发转移有影响(P<0.05)，详见表3。在控制混杂因素后，不同分子分型乳腺癌术后复发转移风险有差异(P<0.05)，其中Her-2/neu型患者的术后复发转移风险最高，是Luminal A的2.27倍(P<0.05)。此外，Cox回归结果还显示N分期、T分期、首诊年龄和术后放疗是乳腺癌术后复发转移的影响因素，详见表4。

表3 不同分子分型乳腺癌患者术后复发转移的log-rank检验结果

表4 乳腺癌术后复发转移的Cox回归结果

3.术后复发转移风险时间分布曲线

(1)总复发转移风险时间分布曲线。乳腺癌患者术后复发转移风险呈双峰分布，分别出现在术后第2年和第5年，且前者峰值(0.88%)高于后者(0.79%)，详见图1。

图1 乳腺癌患者术后复发转移风险时间分布

(2)不同分子分型乳腺癌患者术后复发转移风险时间分布曲线。图2显示，Luminal A、Luminal B和Her-2/neu型患者的术后复发转移风险呈双峰分布，而BCL型出现3个峰值。Luminal A和Luminal B型的首次高峰出现在术后第2年，而Her-2/neu和BCL型则提早发生在术后第1年，Her-2/neu、Luminal B、BCL和Luminal A型的峰值依次为1.31%、1.19%、0.91%和0.56%。4种分型的另一复发转移高峰集中在术后第5年，峰值分别为1.16%、0.96%、0.69%和0.65%。且BCL型在术后第3年还出现了一个复发转移小高峰，峰值介于首次高峰和第三次高峰之间，为0.70%。

图2 不同分子分型乳腺癌患者术后复发转移风险时间分布

讨 论

乳腺癌具有高度异质性，目前有多种危险评估方案，如美国国立卫生研究院标准、Notingham预后指数、Adjuvant Online、St Gallen标准等，皆是通过年龄、肿瘤分期、组织学分类和分级、脉管浸润、ER、PR及Her-2等临床和病理参数进行预测，然而研究[10]表明，解剖学分期和组织学分类已不能满足临床诊治需求。同时研究发现，由多种标记物组合产生的分子分型[11]，能精确反映患者肿瘤生物学特征，利于判断预后和选择个性化治疗方案[10]。本研究从临床角度印证了分子分型对乳腺癌术后复发转移的预测价值。首先Her-2/neu型、Luminal B型、Luminal A型和BCL型的术后复发转移率不同，各为47.89%、35.26%、32.10%和29.73%；其次是未复发转移生存时间不同，Luminal A型最长，Luminal B型和BCL型次之，Her-2/neu型最短；再次，在控制N分期、T分期、首诊年龄、肿瘤家族史、绝经、术后放疗和术后化疗等因素作用后，各分子分型的术后复发转移风险有差异，Her-2/neu型、BCL型、Luminal B型和Luminal A型的风险比(HR)各为2.27、1.51、1.28和1。多项研究发现分子分型与乳腺癌手术预后有关，如耿其荣等[12]认为，由于肿瘤分化较Luminal A型和Luminal B型差，Her-2/neu型和BCL型患者的预后更为不良；Mi-Jung Kim等[13]的研究也发现4种分子分型患者的复发风险由高到低的顺序为Her-2/neu、BCL、Luminal B和Luminal A型。

本研究结果显示乳腺癌术后复发转移呈双峰分布，首次高峰出现在术后第2年，第二次高峰在术后第5年，前者峰值略高于后者，这与Demicheli[14]和韩耀风[4]等结论一致。乳腺癌术后复发转移风险的双峰分布由Demicheli等[14]于1996年首次提出，其在进一步研究中揭示乳腺癌复发模式本质上是多峰分布，并建立了用以解释复发产生原因的肿瘤休眠细胞假说[15]，即在乳腺癌临床前期，肿瘤细胞或无血管的微小转移处于休眠状态，而手术切除原发灶、炎症反应等因素会导致休眠的细胞复苏、增殖形成转移灶，但国内尚无关于不同分子分型患者的术后复发转移风险时间分布规律的报道。

本研究结果提示不同分子分型的乳腺癌患者术后复发转移风险呈现一定规律性和差异性。从波峰数量来看，与总复发转移风险相似，Luminal A型、Luminal B型和Her-2/neu型呈双峰分布，但BCL型呈三峰分布，提示BCL型的术后复发转移可能存在不同的机制，尚需进一步研究。从峰值来看，总复发转移风险曲线的两次峰值各为0.88%和0.79%，首次峰值略低于韩耀风[5]等研究(约为1.2%)。原因可能是本研究的肿瘤直径≤5cm的患者较多(87.0%)，有报道[5]显示肿瘤直径≤5cm患者的首次复发峰值(约为0.9%)明显低于>5cm患者(约为3.0%)。与总复发转移风险曲线相比，Her-2/neu、BCL和Luminal B型的首次峰值较高，而Luminal A型较低；Her-2/neu和BCL型第5年的峰值较高，而Luminal A和Luminal B型较低。从出现高峰时间来看，Luminal A和Luminal B型的首次高峰为术后第2年，但Her-2/neu和BCL型提前至术后第1年，4种分型的另一复发转移高峰皆集中在术后第5年，且BCL型在术后第3年还有一次小高峰。现有研究[5,16-17]普遍认为乳腺癌术后复发转移第一次高峰为术后第2年，但本研究发现Her-2/neu型和BCL型的首次高峰比Luminal A型和Luminal B型提早1年。首次高峰提早的原因可能与ER表达状态不同而引起的休眠期长短有关，国外研究表明ER阴性患者的休眠期较ER阳性患者短，前者首次复发转移高峰发生在术后第1年，后者则于第2年才达到峰值[17]，而Her-2/neu和BCL型患者ER表达为阴性，而Luminal A和Luminal B型的ER表达为阳性。

综上所述，分子分型对乳腺癌术后复发转移具有预测价值，Her-2/neu型和BCL型患者的术后复发转移风险较高；不同分子分型的乳腺癌患者术后复发转移风险呈现一定规律性，术后关注重点第1年为Her-2/neu和BCL型，第2年为Luminal A和Luminal B型，第3年为BCL型，第5年4种分子分型均需关注。建议临床医生根据分子分型制定个体化术后干预方案，加强随访，降低患者术后复发转移。

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(责任编辑：郭海强)

The Time-distribution of Breast Cancer Recurrence after Surgery in Different Molecular Subtypes

Liu Lingling,Lin Fang,Han Yaofeng,et al

(SchoolofPublicHealth,XiamenUniversity(361102),Xiamen)

Objective To evaluate the risk and probe time-distribution of breast cancer recurrence in difference molecular subtypes.Methods A total of 345 breast cancer women who accepted surgery at a hospital in Xiamen between January 2004 and December 2012 were classified by immunohistochemical assays into four molecular subtypes as follows:Luminal A、Luminal B、BCL and Her-2/neu.All patients were followed up until September 30.Data on recurrence or metastasis were collected.Life table analysis was used to calculate disease-free survival rates and recurrence or metastasis risk.The survival rates among different molecular subtypes were compared by log-rank test.Furthermore,Cox proportional hazard regression model was used to determine prognostic factors.Results The total rate of recurrence or metastasis was 36.5%,Her-2/neu、Luminal B、Luminal A and BCL were 47.89%、35.26%、32.10% and 29.73%.Univariate and multivariate analysis results showed that significant differences in recurrence or metastasis were found among four molecular subtypes(P<0.05),Her-2/neu was more likely to occur recurrence or metastasis,which risk was 2.27 than Luminal A(P<0.05).There were three peaks in recurrence and metastasis curve of BCL,while others were two peaks;Her-2/neu appeared fist peak at first year after surgery,Luminal A and Luminal B at second year;There was a peak occurred at fifth year of all subtypes;BCL appeared a peak at third year.Conclusion Molecular subtypes of breast cancer was an important prognostic factor.Recurrence or metastasis rate vas varied with molecular subtype,and took on some characteristics.Patients with Her-2/neu or BCL were in higher relapse risk than others,whose recurrence and metastasis were occurred earlier.Clinicians should develop individualized intervention plans according to molecular subtypes in order to reduce recurrence.

Breast cancer;Molecular subtype;Recurrence or metastasis;Risk；Time distribution

厦门市科技计划项目(3502Z20143006)

1.厦门大学公共卫生学院(361102)

2.卫生技术评估福建省高校重点实验室

3.厦门大学附属第一医院肿瘤科

△通信作者：方亚，E-mail：fangya@xmu.edu.cn；安汉祥anhanxiang@yahoo.com