Oddi括约肌功能障碍：新研究和新认识

彭春艳 邹晓平

南京大学医学院附属鼓楼医院消化科(210008)

Oddi括约肌功能障碍：新研究和新认识

彭春艳 邹晓平*

南京大学医学院附属鼓楼医院消化科(210008)

Oddi括约肌功能障碍(SOD)是指胆管和(或)胰管括约肌结构或功能异常引起的一系列临床综合征，对于Ⅲ型SOD患者是否需行内镜下Oddi括约肌测压或括约肌切开治疗一直持有争议。此类患者行内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)治疗并发症风险高，尤其是ERCP术后胰腺炎。EPISOD研究更新了人们对Ⅲ型SOD的认识。最新颁布的罗马Ⅳ共识已摒弃Ⅲ型胆型SOD的诊断，并重新制订了胆型SOD的分类，目前不推荐此类患者行Oddi括约肌测压和括约肌切开术。本文着重对SOD尤其是Ⅲ型SOD的几个重要问题作一阐述。

奥狄括约肌功能障碍； 测压法； 括约肌切开术，内镜； 罗马Ⅳ共识

Oddi括约肌(sphincter of Oddi)是位于胆管、胰管和十二指肠结合部位的神经肌肉复合体，是胆汁和胰液的最终流出道。Oddi括约肌的正常生理功能精细而复杂，对胆汁和胰液不仅有“闸门”样调节作用，而且有“泵”样抽吸作用和防逆流作用。一旦发生Oddi括约肌结构或功能异常，即Oddi括约肌功能障碍(sphincter of Oddi dysfunction,SOD)，则可出现胆汁和胰液排泄受阻，导致胆管、胰管内压力增高，表现为胆源性或胰源性疼痛、肝酶和(或)胰酶升高、胆总管扩张以及反复发作的胰腺炎等一系列临床综合征[1]。目前SOD的病因和发病机制尚未完全阐明，临床表现繁多，故多年来其诊断和治疗成为学术界争论的焦点。

临床上SOD的诊断主要依靠详细的临床病史采集、实验室和影像学检查结果，同时需排除其他引起患者腹痛不适等症状的疾病，特别是隐性肿瘤性疾病。一般而言，胆囊切除术后患者若出现间歇性或阵发性上腹部和(或)右侧季肋腹痛等典型症状，在充分排除其他疾病后，可拟诊SOD。目前这部分患者的比例尚无确切数据，但可能包括10%的胆囊切除术后就诊的门诊患者，以中年女性多见。

临床实践中单凭临床特征往往很难诊断SOD，需要其他手段协助诊断，可首先采用无创或创伤较小的检查手段，包括腹部超声(B超)、CT或磁共振胰胆管成像(MRCP)、内镜超声(EUS)等排除隐性肿瘤性疾病。Oddi括约肌测压术(sphincter of Oddi manometry,SOM)曾被认为是诊断SOD的“金标准”[2-3]。SOM记录项目包括Oddi括约肌基础压力、时相性收缩幅度、时相性收缩频率、时相性收缩间期和时相性收缩传播方式。其中，仅Oddi括约肌基础压力异常具有显著临床意义，一般认为胆管或胰管括约肌基础压力35～40 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)为异常。然而，SOM本身存在一些缺陷，从而限制其在临床上普遍使用，主要表现在：①SOM属于创伤性检查，操作复杂，只能在少数几个专业中心进行；②与单纯内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)相比，SOM后胰腺炎发病率增加，尤其是ERCP后立即行SOM；③测压结果重复性差，受导管类型、括约肌管腔大小、探头位置、镇静剂和麻醉药的使用等多种因素影响[4-6]。因此，寻求创伤小、易于推广且能准确诊断SOD的检查手段是内镜专家共同的研究目标。动态肝胆闪烁显像(hepatobiliary scintigraphy,HBS)是一种无创检查，不仅可动态观察肝胆系统的形态和功能，还可通过胆囊收缩素刺激后放射性核素造影观察肝胆动力变化，并通过测定肝脏、十二指肠放射性核素转运时间明显延迟而作出定量和定性诊断。因此，在排除胆总管器质性病变的基础上，可用于疑似胆型SOD的诊断，其诊断特异性高，但敏感性波动大[7]。最新罗马Ⅳ共识已将HBS检查作为SOD诊断的支持标准[8]。

SOD的病因包括两类：一类是纤维化或慢性炎症所致的Oddi括约肌狭窄；另一类是由于先天性括约肌肥大、神经或激素所致的Oddi括约肌间断痉挛运动障碍[9]。为了更好地评估SOD的严重程度，采取合理的诊治措施，已有不同国家和组织对SOD的分类进行研究，目前应用最为广泛的是Milwaukee分型标准[10]。罗马Ⅲ专家委员会对此分型进一步修订和完善，将SOD分为胆型和胰型两类，每类又细分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型[10-12]。Ⅰ型SOD定义为患者具有胆源性或胰源性腹痛，同时具备胆管或胰管扩张以及酶学异常；Ⅱ型指患者除具备典型腹痛症状外，仅有管道扩张或酶学异常中的任意一项；Ⅲ型指患者仅有胆源性或胰源性腹痛，而无影像学和实验室异常的客观证据。此分型对于合理选择治疗措施具有一定临床意义，早期阶段推荐可疑Ⅰ型SOD患者直接行内镜下括约肌切开术(endoscopic sphincterotomy， EST)，无需行SOM；可疑Ⅱ型或Ⅲ型SOD患者建议根据SOM结果选择合适的治疗方案[12]。

然而，不同于可疑Ⅰ型或Ⅱ型SOD患者，可疑Ⅲ型患者因仅有腹痛症状，并无影像学和实验室检查异常表现，此类患者是否需行SOM和EST处理争议最大。研究显示，此类患者SOM结果异常率波动大(12%～59%)，且SOM结果并不能预测可疑Ⅲ型SOD患者EST治疗的效果[4,6,13]；另一方面，极其有限的数据显示，EST治疗或许可部分改善可疑Ⅲ型SOD患者的症状[14]，但此类患者行介入治疗的并发症发生风险高，尤其是ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis,PEP)，即使采取预防性措施，如胰管支架置入和吲哚美辛置肛，PEP发生率仍达到10%～15%[15-16]。基于以上背景，Cotton等[17-18]开展了一项多中心随机对照试验研究—EPISOD研究(effect of endoscopic sphincterotomy for suspected sphincter of Oddi dysfunction on pain-related disability following cholecystectomy)，旨在评估EST治疗可疑Ⅲ型SOD患者的有效性和安全性。EPISOD研究于 2008年8月—2012年3月期间在美国7个医疗中心招募胆囊切除术后临床可疑Ⅲ型SOD患者，剔除既往有EST、胰腺炎以及近半年酶学异常(包括直接胆红素、碱性磷酸酶、淀粉酶和脂肪酶超过正常值上限2倍，或转氨酶超过正常值上限3倍)的患者，记录临床基本特征、疼痛程度(采用复发性腹痛程度和失能量表评估)、心理测试评估结果等，最终纳入214例患者，对其进行胆管括约肌和胰管括约肌测压，测压成功者按2∶1的比例随机进入EST组和假手术(sham)组，EST组中胰管括约肌高压者进一步按1∶1的比例随机进入单纯胆管EST组和胆胰管联合EST组(双管EST组)，所有患者术后常规预防性置入胰管支架，每月随访，评估腹痛情况，随访期限为一年。试验期间有72例符合纳入和排除标准的可疑Ⅲ型SOD患者拒绝随机化，这部分患者进入观察性研究即EPISOD2，根据测压结果决定是否行EST治疗，其观察评估和随访方案与EPISOD研究类似。

令人兴奋的是，2014年《美国医学会杂志》(JAMA)发表了这一具有里程碑意义的研究结果，不仅颠覆了人们对SOD的传统认识，也为SOD的合理诊治提供了高质量的证据。本文将从以下几个方面进行阐述：①可疑Ⅲ型SOD患者的SOM结果与其临床特征无相关性：基于EPISOD研究人群，Romagnuolo等[19]的分析显示，患者的临床特征、肝酶或胰酶水平、腹痛特点、是否合并胆囊疾病、使用麻醉药、是否合并功能紊乱性疾病以及心理疾病与SOM结果并无相关性，因此认为此类患者的主观表现并不能可靠预测其SOM结果。②EST治疗可疑Ⅲ型SOD患者无效：EPISOD研究[18]显示，术后第12个月时，EST组的临床缓解率(23%)显著低于假手术组(37%)；对于胰管括约肌高压患者，临床缓解率在双管EST组、单纯胆管EST组和假手术组中分别为31%、27%和17%，三组间差异无统计学意义。此外，研究还发现SOM结果并不能预测EST治疗效果。同样，EPISOD2研究结果与EPISOD类似。因此认为EST并不能使可疑Ⅲ型SOD患者获益。③可疑Ⅲ型SOD患者仍是并发PEP的高危人群：Yaghoobi等[20]分析了EPISOD研究人群中PEP的发生情况以及可能的预测因素，结果显示PEP发生率在EST组和假手术组中无明显差异(10.6%对15.1%)；亚组分析显示，PEP发生率在单纯胆管EST组和双管EST组中无明显差异(13%对6%)。进一步的多因素分析显示，ERCP操作时间过长和麻醉方式是PEP的独立危险因素。值得注意的是，该研究显示ERCP操作时间和麻醉方式间存在交互作用，而其他因素如括约肌压力情况、胰管插管难度、预防性置入的胰管支架长度、型号等与PEP发生均无关。此外，该研究还发现胆管EST或双管EST并不增加PEP发生风险。④可疑Ⅲ型SOD患者合并心理障碍，但发生率远低于相应总体人群：Brawman-Mintzer等[21]分析了EPISOD研究人群的腹痛程度和心理社会因素，如焦虑、抑郁、创伤、处理问题能力以及健康相关生活质量等，结果显示214例患者中，女性占绝大多数，8%的患者伴有抑郁状态，9%伴有焦虑，在校正患者年龄和性别后，上述比例仍低于美国一般人群的抑郁(13%)、焦虑(22%)发生率；随着腹痛评级的增加，患者抑郁情况更为严重，生活质量评分更低。综合上述结果，EPISOD研究结果表明不应对可疑Ⅲ型SOD患者进行SOM检查和EST治疗。从本质出发，这类患者虽有腹痛症状，但并不存在SOD，应归入功能性腹痛范畴。

基于EPISOD试验研究证据，新近颁布的功能性胃肠病罗马Ⅳ共识更新了对SOD的认识，认为Milwaukee分型标准已过时，应摒弃Ⅲ型胆型SOD 的诊断，并对胆型SOD进一步修订，将其分为既往的Ⅰ型SOD和可疑胆管括约肌功能障碍(suspected functional biliary sphincter disorder)，后者包含既往Ⅱ型SOD和部分胆囊切除术后腹痛患者[8]。目前共识仍推荐有明确Oddi括约肌梗阻证据的患者(原Ⅰ型胆型SOD)行EST而无需测压；对于原Ⅱ型胆型SOD患者，行EST的证据级别不高，多数研究为回顾性和非盲法设计，亦未采用客观评价指标[6,13]。关于SOM和EST的价值，最可靠的数据来源于3项小规模随机研究(其中一项仅发表摘要)，这些研究表明胆管括约肌基础压力升高的可疑Ⅱ型SOD患者可从EST中获益[22-24]。但在目前的临床工作中，此类患者大多未经测压而直接行EST[25]，因此仍需开展类似EPISOD的研究以客观评估SOM和EST在原Ⅱ型胆型SOD患者中的价值。总之，SOD的诊治仍是临床雷区，临床医师和患者需权衡手术给个体患者带来的危险和益处后方可谨慎实施。

1 Leung WD,Sherman S.Endoscopic approach to the patient with motility disorders of the bile duct and sphincter of Oddi[J].Gastrointest Endosc Clin N Am,2013,23 (2):405-434.

2 Lehman GA.Endoscopic sphincter of Oddi manometry:a clinical practice and research tool[J].Gastrointest Endosc,1991,37 (4):490-492.

3 Lans JL,Parikh NP,Geenen JE.Application of sphincter of Oddi manometry in routine clinical investigations[J].Endoscopy,1991,23 (3):139-143.

4 Sgouros SN,Pereira SP.Systematic review:sphincter of Oddi dysfunction -- non-invasive diagnostic methods and long-term outcome after endoscopic sphincterotomy[J].Aliment Pharmacol Ther,2006,24 (2):237-246.

5 Haber GB.Sphincter of Oddi manometry:still a valid gold standard?[J].Endoscopy,2010,42 (5):413-415.

6 Petersen BT.An evidence-based review of sphincter of Oddi dysfunction:part Ⅰ,presentations with “objective” biliary findings (types Ⅰ and Ⅱ)[J].Gastrointest Endosc,2004,59 (4):525-534.

7 Corazziari E,Cicala M,Scopinaro F,et al.Scintigraphic assessment of SO dysfunction[J].Gut,2003,52 (11):1655-1656.

8 Cotton PB,Elta GH,Carter CR,et al.Rome Ⅳ.Gallbladder and Sphincter of Oddi Disorders[J].Gastroenterology,2016,150 (6):1420-1429.

9 Small AJ,Kozarek RA.Sphincter of Oddi Dysfunction[J].Gastrointest Endosc Clin N Am,2015,25 (4):749-763.

10 Hogan WJ,Geenen JE.Biliary dyskinesia[J].Endoscopy,1988,20 Suppl 1:179-183.

11 Drossman DA.The functional gastrointestinal disorders and the Rome Ⅲ process[J].Gastroenterology,2006,130 (5):1377-1390.

12 Corazziari E,Shaffer EA,Hogan WJ,et al.Functional disorders of the biliary tract and pancreas[J].Gut,1999,45 Suppl 2:Ⅱ48- Ⅱ54.

13 Petersen BT.Sphincter of Oddi dysfunction,part 2:Evidence-based review of the presentations,with “objective” pancreatic findings (types Ⅰ and Ⅱ) and of presumptive type Ⅲ[J].Gastrointest Endosc,2004,59 (6):670-687.

14 Wehrmann T.Long-term results (≥ 10 years) of endoscopic therapy for sphincter of Oddi dysfunction in patients with acute recurrent pancreatitis[J].Endoscopy,2011,43 (3):202-207.

15 Maranki J,Yeaton P.Prevention of post-ERCP pancreatitis[J].Curr Gastroenterol Rep,2013,15 (11):352.

16 Freeman ML,DiSario JA,Nelson DB,et al.Risk factors for post-ERCP pancreatitis:a prospective,multicenter study[J].Gastrointest Endosc,2001,54 (4):425-434.

17 Cotton PB,Durkalski V,Orrell KB,et al.Challenges in planning and initiating a randomized clinical study of sphincter of Oddi dysfunction[J].Gastrointest Endosc,2010,72 (5):986-991.

18 Cotton PB,Durkalski V,Romagnuolo J,et al.Effect of endoscopic sphincterotomy for suspected sphincter of Oddi dysfunction on pain-related disability following cholecys-tectomy:the EPISOD randomized clinical trial[J].JAMA,2014,311 (20):2101-2109.

19 Romagnuolo J,Cotton PB,Durkalski V,et al.Can patient and pain characteristics predict manometric sphincter of Oddi dysfunction in patients with clinically suspected sphincter of Oddi dysfunction? [J].Gastrointest Endosc,2014,79 (5):765-772.

20 Yaghoobi M,Pauls Q,Durkalski V,et al.Incidence and predictors of post-ERCP pancreatitis in patients with suspected sphincter of Oddi dysfunction undergoing biliary or dual sphincterotomy:results from the EPISOD prospective multicenter randomized sham-controlled study[J].Endoscopy,2015,47 (10):884-890.

21 Brawman-Mintzer O,Durkalski V,Wu Q,et al.Psychosocial characteristics and pain burden of patients with suspected sphincter of Oddi dysfunction in the EPISOD multicenter trial[J].Am J Gastroenterol,2014,109 (3):436-442.

22 Geenen JE,Hogan WJ,Dodds WJ,et al.The efficacy of endoscopic sphincterotomy after cholecystectomy in patients with sphincter-of-Oddi dysfunction[J].N Engl J Med,1989,320 (2):82-87.

23 Toouli J,Roberts-Thomson IC,Kellow J,et al.Manometry based randomised trial of endoscopic sphincterotomy for sphincter of Oddi dysfunction[J].Gut,2000,46 (1):98-102.

24 Sherman S,Lehman GA,Jamidar P,et al.Efficacy of endoscopic sphincterotomy and surgical sphincteroplasty for patients with sphincter of Oddi dysfunction (SOD):randomized,controlled study[J].Gastrointest Endosc,1994,40:A125.

25 Watson RR,Klapman J,Komanduri S,et al.Wide disparities in attitudes and practices regarding Type Ⅱ sphincter of Oddi dysfunction:a survey of expert U.S.endoscopists[J].Endosc Int Open,2016,4 (9):E941-E946.

(2017-01-09收稿)

New Research and Insight on Sphincter of Oddi Dysfunction

PENGChunyan,ZOUXiaoping.

DepartmentofGastroenterology,theAffiliatedDrumTowerHospitalofNanjingUniversityMedicalSchool,Nanjing(210008)

ZOU Xiaoping,Email:13770771661@163.com

Sphincter of Oddi dysfunction (SOD) refers to a series of clinical syndromes that occurs because of structural or functional disorders involving the biliary and/or pancreatic sphincters.It remains controversial whether endoscopic sphincter manometry (SOM) or sphincterotomy is needed in patients with type Ⅲ SOD.An important problem is that ERCP (with or without SOM) carries significant risks,especially the post-ERCP pancreatitis.The EPISOD trial has updated our knowledge on type Ⅲ SOD.The latest Rome Ⅳ consensus suggested that the classification term type Ⅲ biliary SOD should be abandoned and a new classification of biliary SOD was proposed;also,manometry and sphincterotomy were not recommended for patients with this type of SOD.The goal of this paper is to review recent literatures and elucidate the selected important questions regarding type Ⅲ SOD.

Sphincter of Oddi Dysfunction; Manometry; Sphincterotomy,Endoscopic; Rome Ⅳ Consensus

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.05.002

*本文通信作者，Email:13770771661@163.com