急性间歇性卟啉病1例报道并文献复习

个案报道

急性间歇性卟啉病1例报道并文献复习

黄紫庆1，曾 腾2，孙雪峰1，刘燕兵1，李 勇1，申旭牧1，李 亮1，江明万1

1.重庆三峡中心医院消化内科，重庆 404000； 2. 重庆市第五人民医院感染科

急性间歇性血卟啉(acute intermittent porphyria，AIP)是一种以腹痛、自主神经功能紊乱、低钠血症、肌无力、精神症状等为主要表现的临床综合征，它是由于血红素合成中卟胆原脱氨酶功能缺陷引起的血红素合成异常，导致卟啉类物质在体内过度蓄积引起不同症状。腹痛症状重、体征轻、影像学检查多无异常，腹痛、精神异常是该病诊断的关键。该病发病率低、症状个体化，极易被误诊、漏诊，该病的预后较好，但处理不及时常引起严重的后果。现报道1例AIP患者，并对文献进行复习，以提高临床医师的诊治能力。

急性间歇性血卟啉病；腹痛；癫痫

腹痛为消化科患者就诊最常见的症状之一，根据腹痛起病缓急、病程长短分为急性腹痛与慢性腹痛，腹痛的临床表现多种多样，主要以刺痛、绞痛、刀割痛、灼烧痛为主；常原发于消化系统疾病，也可为全身性疾病的一种伴随症状。卟啉病是一种因血红素合成过程中相关酶缺陷引起的以腹痛、皮肤损伤、精神症状为主要表现的代谢性疾病，分为遗传性和获得性两类；根据血红素主要合成部位可分为红细胞性生成性血卟啉病和肝卟啉病，后者又分为急性间歇性、迟发性皮肤型、混合型、隐匿型卟啉病[1]。卟啉病急性发作常见于常染色体显性遗传的急性间歇性卟啉病(acute intermittent porphyria，AIP)、混合型卟啉病(variegated porphyria，VP)、遗传性粪卟啉病(hereditary coproporphyria，HCP)[2]；由于该病发病率低、无特异性临床表现、诱发因素多，临床上容易被误诊、漏诊，下面就重庆三峡中心医院2016年收治的1例AIP诊断及治疗进行报道。

病例患者，女，19岁，因“腹痛3 d”入院。3 d前，患者无明显诱因出现中上腹持续性绞痛，阵发性加剧，以脐周为主，无明显加重缓解因素；伴呕吐，为胃内容物，无鲜血、咖啡样物质，无畏寒、寒战，无高热、黄疸，无尿频、尿急、尿痛、肉眼血尿，大便未解。查体：T 36.3 ℃，P 118次/min，R 24次/min，BP 112/79 mmHg，神清语晰，心律齐，脐周左侧腹主动脉搏动明显，中上腹压痛，无反跳痛、肌紧张，肾区无叩击痛、神经系统查体(-)。门诊急诊腹部CT：(1)双肾盏见少许点状密度影，多系结石。(2)膀胱充盈不良。腹部彩超：左肾4 mm×3 mm小结石。血常规、生化肾功、尿常规、粪便常规未见明显异常。入院诊断：(1)泌尿系结石？(2)腹主动脉瘤？(3)不全性肠梗阻？(4)急性胃肠炎？(5)功能性腹痛？予以山莨菪碱、间苯三酚注射液解痉对症治疗，症状稍有缓解。入院当天全腹部增强CT：(1)胸、腹主动脉走形自然，未见明显动脉瘤形成。(2)左肾小结石。余未见明显异常。心电图：窦性心动过速。肝功：ALT 114 U/L，AST 66 U/L，PCT 0.088 ng/ml；予以解痉、止痛、保肝、抑酸、护胃、补液等对症治疗。入院第3天，胃镜示：慢性非萎缩性胃炎，微量元素：Mg2+：0.55 mmol/L，患者仍腹痛，较前稍有好转；加用门冬氨酸钾镁补镁治疗。入院第4天04∶40突发四肢抽搐、牙关紧闭、双眼右侧凝视、神志丧失、呼之不应，无尿失禁、大便失禁；持续1～2 min，予以地西泮5 mg静脉推注后停止抽搐。查体：神志模糊，口齿不清，查体欠合作，两侧瞳孔等大等圆，直径约4 mm，对光反射灵敏。双侧额纹、鼻唇沟对称，口角无偏斜，伸舌不偏，四肢肌力和肌张力正常，腱反射(++)。双侧肢体浅感觉对称。双侧Babinski征阴性。颈软，Kerning征阴性；考虑腹型癫痫，完善头颅MRI、动态脑电图、腰椎穿刺术；MRI示：(1)双侧额顶叶脑回肿胀，皮质区异常信号，系感染性病变？代谢性脑病？或其他，请结合临床进一步检查；(2)双侧筛窦及左侧蝶窦黏膜增厚；(3)右侧后交通动脉开放。脑电图：低-中波幅，左右对称性差，调幅差，轻度异常脑电图。脑脊液生化：免疫球蛋白G 48.4 mg/L。肝功能：蛋白61.3 g/L，ALB 34 g/L，ALT 49 U/L，AST 41 U/L，Na+130 mmol/L，CL 95.7 mmol/L，PCT 0.059 ng/ml。尿卟啉定性：阳性。留取患者尿液，置于阳光下暴晒，变紫红色，入院后第6天：患者月经来潮，考虑诊断：AIP，予以高糖诊断性治疗5 d，患者腹痛缓解，癫痫未再发作，复查生化各指标恢复正常，尿卟啉定性：阴性，好转出院。

讨论血卟啉病是血红素合成过程中酶缺乏或功能障碍引起的卟啉及其前体物质在体内异常蓄积导致的一系列症候群，发作期尿液在阳光下曝晒可变成紫红色。血红素在线粒体、细胞质中合成，由甘氨酸、琥珀酰辅酶A经氨基酮戊酸(Aminolevulinic acid，ALA)合成酶、卟胆原(Porphobilinogen，PBG)合成酶等8种代谢酶催化一系列氧化还原反应生成，任一环节异常都可致使卟啉及其代谢产物在体内异常蓄积诱发不同临床症状，主要为ALA合成酶活性增加及PGB合成酶活性降低[1]。AIP是由常染色体显性遗传，发病率低，临床症状无特异性、个体化，易被误诊、漏诊，特别是发病初期；美国近期一项研究显示AIP平均好发年龄为33岁，它的确诊常在第1次发病之后10年甚至更久的时间内[3]，AIP急性发作时严重影响生活质量甚至危及生命[2,4]。

AIP的临床表现：(1)消化道症状：恶心、呕吐、便秘、剧烈的腹痛等。(2)循环系统症状：心动过速、高血压、心律失常等。(3)精神症状：焦虑、失眠、幻觉、行为异常等。(4)周围神经症状：瘫痪、呼吸困难、吞咽困难、尿潴留、尿失禁等。(5)低钠血症、抽搐等[2]。

AIP的年发病率为(2～3)/10万[5]，多见于成年女性，急性发作常以腹痛(85%～95%)为首发症状，体格检查、影像学检查多无异常或轻微异常[1]，常规抗胆碱、止痛治疗效果差，同时可合并其他交感神经兴奋症状，呕吐(50%)、便秘(50%)、周围神经病变(42%～68%)、癫痫(10%～16%)[6]，发作间歇时可完全正常；一般无皮肤损伤的表现，伴有严重肾功能损伤时可出现不同程度皮肤病变[1-2]。

AIP的发病机制：紧张、焦虑、饮酒、感染、月经来潮、苯巴比妥类药物等均可诱发或加重AIP[5]。各种不同诱发因素的机制都是通过直接或间接激活血红素合成过程中肝脏细胞内ALA合成酶活性，引起卟啉及其前体物质在组织、循环中蓄积。过量ALA具有神经毒性，其通过多种机制引起自主神经功能、周围神经功能损伤和脑病的发生，是卟啉病急性发作神经损伤的主要因素；与ALA结构功能相似的神经递质γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，γ-GAGB)也可引起卟啉病急性发作，可能与其引起的氧自由基增加造成的损伤相关。输注血红素、高浓度葡萄糖均可以明显减少肝脏ALA合成，诱导缓解卟啉病急性发作[7]。女性患者发病机制尚不明确，黄体酮、细胞色素酶P450、部分神经递质都可以引起肝脏异常代谢，诱使卟啉病急性发作，导致神经功能紊乱及肝脏的损伤[8]。

AIP的诊断：AIP缺乏临床症状的特异性，临床诊断困难，高度怀疑卟啉病急性发作需要检测血浆、尿液中卟啉相关代谢产物。尿卟胆原定量检测高于正常值5倍，伴有其他非特异性临床表现，排除其他疾病，可诊断血卟啉病并予以对症治疗。血浆中卟啉相关代谢产物放射谱在发病早期诊断价值大，同时可以鉴别卟啉病的不同亚型，AIP与HCP放射普峰值为615～620 nm、VP为627～627 nm[9]，但需及时采集标本，AIP间歇期血浆、尿中卟啉产物可能为阴性，易造成漏诊。缓解期时可行DNA检测，AIP、VP、HCP分别与羟甲基胆色素合成酶(hydroxymethylbilane synthase，HMBS)基因、原卟啉原氧化酶(Protoporphyrinogen oxidase， PPOX)基因、粪卟啉原氧化酶(Coproporphyrinogen oxidase， CoproOX)基因突变相关[10]。

AIP治疗：(1)血红素疗法：血红素是从浓缩的红细胞中分离并提纯，与输注高浓度葡萄糖相比，前者缓解症状更快、效果更好，同时安全性高、不良反应少，常见的不良反应有轻度的凝血功能障碍、血栓性静脉炎、过敏性休克[11]。目前供临床使用有血红素和冻干血红素两种，日剂量3～4 mg/kg，需由粗大的外周静脉或中心静脉输注，连续3～4 d，若症状缓解不明显，可继续使用3～4 d[12]；输注人血ALB可以有效预防静脉炎，小剂量低分子肝素可用于预防和治疗深静脉血栓[10]。(2)高浓度葡萄糖疗法：高浓度葡萄糖(300～500 g/d)的使用局限于卟啉病轻度发作或是无条件使用血红素的情况下[13]，若1～2 d内不能诱导缓解，需要尽快使用血红素治疗；中-低浓度的葡萄糖、盐水用来营养支持脱水或不能进食的患者，液体摄入量需要个体化，并积极监测水电解质、肝肾功能，其中低钠血症是最常见的电解质紊乱[14]。(3)消除诱因治疗：积极消除原发诱因，感染诱发者需抗感染治疗；服用药物诱发者需停止使用有关药物；摄食减少引起者恢复饮食等[10]。(4)对症治疗：腹痛者可使用阿片类止痛剂，如：吗啡、哌替啶、曲马多、芬太尼等；心动过速、高血压可使用倍他洛克；恶心、呕吐可使用奥氮平、劳拉西泮、奋乃静等，但多潘立酮、胃复安使用需慎重[2]；尿潴留者可行留置导尿；癫痫发作可静脉使用地西泮、左乙拉西坦、加巴喷丁，癫痫持续状态时可使用丙泊酚，一般癫痫发作呈一过性，可逆转，不需要后续的维持治疗[15]，纠正低钠血症可减少癫痫发作[2-3]；失眠及焦虑不需要特殊处理，严重时可使用苯二氮卓类药物[2]；(5)激素疗法：孕激素、雌激素用于治疗卟啉病疗效并不可观，且有诱发卟啉病的风险，指南不推荐使用[2]，患者对黄体酮的耐受性差及雌激素对缓解急性期症状效果不佳，使用孕激素、雌激素治疗需慎重，全方面评估利弊[10]。而促性腺激素释放激素(Gonadotropin-releasing hormone，GnRH)长期使用能明显降低卟啉病发作的程度及频率，与雌激素联合使用可以减少骨质疏松等围绝经期并发症[2,10]。(6)肝移植疗法：正规治疗效果不佳、生活质量差、频繁复发的患者，可考虑肝脏移植治疗[2,16]，2004年至今至少有10例行肝移植治疗，且大多数患者治疗后症状缓解、生活质量得到提高[2]。肝移植治疗失败患者多死于感染，移植时机要尽早，患者全身情况越差，移植效果越差；神经损伤时间过长，恢复的可能性就小。部分肝移植不能有效改善患者症状，甚至可能加重患者病情，应避免[17]。

治疗前景：重组人卟胆原脱氨酶(recombinant human-HMBS-enzyme，rh-HMBS)是未来治疗卟啉病的方法之一，rh-HMBS能通过增加无症状患者尿中卟啉物质的排泄而降低其在血中浓度，但对急性发作期患者效果不佳，这与急性发作期血中反复高ALA浓度相关[18]；rh-HMBS主要影响红细胞内ALA的合成，对肝细胞内的ALA合成影响较小，而后者合成的ALA是人体的主要来源，未来对rh-HMBS的研究重点在于如何使其进入肝细胞，恢复肝细胞内HMBS的正常活性及血红素的正常合成[10]。腺病毒转基因治疗及小分子RNA治疗方法目前都在进行着相关的临床实验，其机制都是通过直接或间接减少肝脏ALA合成。

卟啉病的临床发病率低、诊断困难，易漏诊、误诊，临床上需要高度警惕，遇不明原因腹痛，特别是症状重、体征轻的患者需要高度警惕。AIP的处理原则：(1)急性发作期： 由中重度发作，输注血红素；出现自主神经紊乱、感觉功能障碍及相关脑病时予以对症治疗；积极治疗原发诱因；营养支持治疗。(2)间歇期： 避免接触诱发因素；避免使用易诱发AIP药物；相关家庭成员行基因检测，阳性者行健康教育。(3)再次复发： 改变患者的生活方式：戒烟、戒酒等；评估患者的激素水平，使用外源性激素治疗;使用血红素治疗；危重时，行肝脏移植治疗。(4)警惕AIP的常见并发症：高血压、慢性肾功能不全、慢性疼痛、肝癌等。

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(责任编辑：李 健)

Acute intermittent porphyria: one case report and literature review

HUANG Ziqing1, ZENG Teng2, SUN Xuefeng1, LIU Yanbing1, LI Yong1, SHEN Xumu1, LI Liang1, JIANG Mingwan1

1.Department of Gastroenterology, Chongqing Three Gorges Center Hospital, Chongqing 404000; 2. Department of Infectious Disease, the Fifth People’s Hospital of Chongqing, China

Acute intermittent porphyria (AIP) is a clinical syndrome including stomachache, dysfunction of autonomic nervous system, hyponatremia, myasthenia, psychotic symptoms etc. It is due to the deficiency of the enzyme porphobilinogen in the haemoglobin synthetic process, the abnormal accumulation of porphyrin lead to different systems. It’s clinical characteristics include serious clinical symptoms, mild physical symptom, normal imageological examination, stomachache and psychotic symptoms are the keys to diagnose this disease. Low morbidity, individualization system lead to easily misdiagnose or missed diagnose this disease. It have good prognosis in the early but could lead to sever consequences without timely treatment. Now, we reported one case of AIP, and made literature review, in order to improve the diagnosis ability of clinical physician.

Acute intermittent porphyria; Stomachache; Epilepsy

黄紫庆，硕士，研究方向：肝脏疾病及内镜下操作。E-mail：541357735@qq.com

江明万，主任医师，研究方向：消化系统常见疾病及内镜下常规诊疗及ERCP。E-mail：jiangmwan@qq.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.03.030

R57

B 文章编号：1006-5709(2017)03-0356-03

2016-05-12